Studio randomizzato, in doppio mascheramento e controllato con placebo, di fase 1 su laroprovastat (AZD0780), il primo inibitore orale di PCSK9 a piccola molecola. A differenza degli anticorpi PCSK9 iniettabili, laroprovastat non blocca l'interazione PCSK9-LDLR ma stabilizza il dominio C-terminale di PCSK9, impedendo la degradazione lisosomiale del recettore LDL. In soggetti sani con LDL-c ≥70 e ≤190 mg/dL, la farmacocinetica era proporzionale alla dose e adatta a un dosaggio una volta al giorno (emivita di circa 40 ore), senza interazioni con il cibo. Dopo un periodo di washout di 3 settimane con rosuvastatina 20 mg, laroprovastat 1 mg ha ridotto i livelli di LDL del 29% e la dose di 30 mg del 51% rispetto al basale. La combinazione di rosuvastatina e laroprovastat ha determinato riduzioni totali di LDL di circa il 70% e circa l'80%. Il profilo di sicurezza è stato favorevole, senza segnali preoccupanti. I risultati supportano l'ulteriore sviluppo come primo inibitore orale di PCSK9.
L’inibizione della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) è una terapia efficace per ridurre il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) (LDL-c) negli adulti con iperlipidemia, inclusa l’ipercolesterolemia familiare (FH), riducendo così il rischio cardiovascolare. Gli attuali inibitori della PCSK9 sono terapie iniettabili; non è ancora stato approvato alcun inibitore della PCSK9 di piccola molecola per via orale.
La laroprovstat (AZD0780) è una nuova molecola di piccola dimensione identificata mediante progettazione basata sulla struttura, che si lega al dominio C-terminale della PCSK9. Gli effetti della laroprovstat sull’espressione del recettore LDL e sui livelli di LDL-c sono stati valutati in vitro e in topi che esprimono PCSK9 umana. La sicurezza, la tollerabilità e le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche della laroprovstat sono state valutate in partecipanti sani con LDL-c ≥70 e ≤190 mg/dL dopo dosi singole crescenti. La laroprovstat è stata inoltre valutata in partecipanti con LDL-c ≥100 e ≤190 mg/dL a dosi di 1 mg o 30 mg rispetto al placebo, somministrata una volta al giorno per 28 giorni dopo un periodo di trattamento di inserimento con rosuvastatina 20 mg.
La laroprovstat non inibisce l’interazione PCSK9-recettore LDL, ma stabilizza il dominio C-terminale della PCSK9, impedendo il traffico lisosomiale e la degradazione del recettore LDL. La laroprovstat ha aumentato l’espressione del recettore LDL e ridotto i livelli di LDL-c nei topi che esprimono PCSK9 umana. La laroprovstat ha mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose e un’emivita adatta alla somministrazione una volta al giorno (≈40 ore). Non si è osservata alcuna variazione clinicamente significativa dell’esposizione quando assunta con un pasto ricco di grassi rispetto allo stato di digiuno (riduzione della media geometrica di AUCinf e Cmax pari a 1,15 [IC al 90%, 1,11-1,19] e 1,06 [IC al 90%, 1,00-1,13], rispettivamente). Dopo un periodo di trattamento di inserimento di 3 settimane con rosuvastatina 20 mg, la laroprovstat 1 mg e 30 mg ha ridotto l’LDL-c del 29% (IC al 95%, 38%-18%) e del 51% (IC al 95%, 58%-44%) rispetto al basale. Il trattamento combinato con rosuvastatina e laroprovstat ha determinato una riduzione totale approssimativa dell’LDL-c del 70% e dell’80% per la laroprovstat 1 mg e 30 mg, rispettivamente.
La laroprovstat è stata ben tollerata, senza riscontri di sicurezza preoccupanti, e può essere somministrata con o senza cibo. Nei partecipanti con ipercolesterolemia non trattati in precedenza, il trattamento combinato con rosuvastatina 20 mg e laroprovstat 30 mg ha determinato una riduzione dell’LDL-c dell’80%, sostenendo l’ulteriore sviluppo della laroprovstat come primo inibitore della PCSK9 di piccola molecola per via orale nei pazienti con ipercolesterolemia. REGISTRAZIONE: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificativo univoco: NCT05384262.
