Phase-1-Studie, randomisiert, einfach-verblindet, placebokontrolliert mit Laroprovstat (AZD0780), dem ersten oralen kleinen Molekül-PCSK9-Inhibitor. Im Gegensatz zu injizierbaren PCSK9-Antikörpern blockiert Laroprovstat nicht die PCSK9-LDLR-Interaktion, sondern stabilisiert die C-terminale Domäne von PCSK9 und verhindert so den lysosomalen Abbau des LDL-Rezeptors. Bei gesunden Teilnehmern mit LDL-C ≥70 und ≤190 mg/dL waren die Pharmakokinetik dosisproportional und für eine einmal tägliche Gabe geeignet (Halbwertszeit ca. 40 Stunden), ohne Nahrungsmittelinteraktion. Nach einer 3-wöchigen Run-in-Phase mit Rosuvastatin 20 mg reduzierte Laroprovstat 1 mg das LDL um 29 % und 30 mg um 51 % im Vergleich zum Ausgangswert. Die Kombination aus Rosuvastatin und Laroprovstat führte zu einer gesamten LDL-Reduktion von ca. 70 % bzw. ca. 80 %. Das Sicherheitsprofil war günstig ohne besorgniserregende Signale. Die Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung als ersten oralen PCSK9-Inhibitor.
Die Hemmung von Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9) ist eine wirksame Therapie zur Senkung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-c) bei Erwachsenen mit Hyperlipidämie, einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH), wodurch das kardiovaskuläre Risiko gesenkt wird. Aktuelle PCSK9-Inhibitoren sind injizierbare Therapien; ein oraler PCSK9-Inhibitor mit kleiner Molekülmasse wurde bisher noch nicht zugelassen.
Laroprovstat (AZD0780) ist ein neuartiges kleines Molekül, das durch strukturorientiertes Design identifiziert wurde und an die C-terminale Domäne von PCSK9 bindet. Die Effekte von Laroprovstat auf die Expression des LDL-Rezeptors und die LDL-c-Spiegel wurden in vitro und in Mäusen, die menschliches PCSK9 exprimieren, bewertet. Sicherheit, Verträglichkeit sowie pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften von Laroprovstat wurden bei gesunden Teilnehmern mit LDL-c ≥70 und ≤190 mg/dL nach einzelnen aufsteigenden Dosen bewertet. Laroprovstat wurde zudem bei Teilnehmern mit LDL-c ≥100 und ≤190 mg/dL in Dosen von 1 mg oder 30 mg im Vergleich zu Placebo einmal täglich über 28 Tage nach einer 3-wöchigen Run-in-Phase mit Rosuvastatin 20 mg bewertet.
Laroprovstat hemmt die Interaktion zwischen PCSK9 und dem LDL-Rezeptor nicht, sondern stabilisiert die C-terminale Domäne von PCSK9 und verhindert so den lysosomalen Transport und den Abbau des LDL-Rezeptors. Laroprovstat erhöhte die Expression des LDL-Rezeptors und senkte die LDL-c-Spiegel in Mäusen, die menschliches PCSK9 exprimieren. Laroprovstat zeigte eine dosisproportionale Pharmakokinetik und eine Halbwertszeit, die für eine einmal tägliche Dosierung geeignet ist (≈40 Stunden). Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Exposition bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand (geometrische Mittelreduktion von AUCinf und Cmax um den Faktor 1,15 [95%-Konfidenzintervall [KI], 1,11–1,19] bzw. 1,06 [95%-KI, 1,00–1,13]). Nach einer 3-wöchigen Run-in-Behandlungsphase mit Rosuvastatin 20 mg senkte Laroprovstat in Dosen von 1 mg und 30 mg das LDL-c um 29 % (95%-KI, 18 %–38 %) bzw. 51 % (95%-KI, 44 %–58 %) im Vergleich zum Ausgangswert. Die kombinierte Behandlung mit Rosuvastatin und Laroprovstat führte zu einer gesamten ungefähren Senkung des LDL-c um 70 % bzw. 80 % für Laroprovstat 1 mg und 30 mg.
Laroprovstat war gut verträglich, es traten keine sicherheitsrelevanten Auffälligkeiten auf, und es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei behandlungsnaiven Teilnehmern mit Hypercholesterinämie führte die kombinierte Behandlung mit Rosuvastatin 20 mg und Laroprovstat 30 mg zu einer Senkung des LDL-c um 80 %, was die weitere Entwicklung von Laroprovstat als ersten oralen PCSK9-Inhibitor mit kleiner Molekülmasse bei Patienten mit Hypercholesterinämie unterstützt. REGISTRIERUNG: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Eindeutige Kennung: NCT05384262.
