Φάση 1 τυχαίος, διπλός-τυφλος, ελεγχόμενος με εικονικό φάρμακο, δοκιμαστικός σταθμός της laroprovstat (AZD0780), του πρώτου από του στόματος αναστολέα PCSK9 μικρού μορίου. Σε αντίθεση με τα ενέσιμα αντισώματα PCSK9, η laroprovstat δεν μπλοκάρει την αλληλεπίδραση PCSK9-LDLR αλλά σταθεροποιεί την C-τελική περιοχή του PCSK9, εμποδίζοντας τη λυσοσωμική αποδόμηση του υποδοχέα LDL. Σε υγιείς συμμετέχοντες με LDL-c ≥70 και ≤190 mg/dL, η φαρμακοκινητική ήταν δόση-αναλογική και κατάλληλη για μία φορά την ημέρα δόση (ημιζωή ~40 ώρες), χωρίς αλληλεπίδραση με τροφή. Μετά από 3 εβδομάδες run-in με ροσουβαστατίνη 20 mg, η laroprovstat 1 mg μείωσε το LDL κατά 29% και 30 mg κατά 51% σε σύγκριση με τη βάση. Συνδυασμός ροσουβαστατίνης + laroprovstat resulted in συνολικές μειώσεις LDL ~70% και ~80%. Η ασφάλεια ήταν ευνοϊκή με μη ανησυχητικά σήματα. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την περαιτέρω ανάπτυξη ως ο πρώτος από του στόματος αναστολέας PCSK9.
Η αναστολή της πρωτεΐνης μετατρεπτάσης προπρωτεΐνης subtilisin/kexin τύπου 9 (PCSK9) αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για τη μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) σε ενήλικες με υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ετεροζυγωτικής οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, μειώνοντας έτσι τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι τρέχουσες αναστολείς PCSK9 είναι ενέσιμες θεραπείες· δεν έχει εγκριθεί ακόμη κανένας από του στόματος αναστολέας PCSK9 μικρού μορίου.
Η laroprovstat (AZD0780) είναι ένα νέο μικρό μόριο που αναγνωρίστηκε μέσω σχεδιασμού με βάση τη δομή και συνδέεται με το C-τελικό πεδίο της PCSK9. Τα αποτελέσματα της laroprovstat στην έκφραση του υποδοχέα LDL και στα επίπεδα LDL-C αξιολογήθηκαν in vitro και σε ποντίκια που εκφράζουν ανθρώπινη PCSK9. Η ασφάλεια, η ανοχή και οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της laroprovstat αξιολογήθηκαν σε υγιείς συμμετέχοντες με LDL-C ≥70 και ≤190 mg/dL μετά από μονές αυξανόμενες δόσεις. Η laroprovstat αξιολογήθηκε επίσης σε συμμετέχοντες με LDL-C ≥100 και ≤190 mg/dL σε δόσεις 1 mg ή 30 mg έναντι εικονικού φαρμάκου, χορηγούμενες μία φορά ημερησίως για 28 ημέρες, μετά από περίοδο προετοιμασίας με ροσουβαστατίνη 20 mg.
Η laroprovstat δεν αναστέλλει την αλληλεπίδραση PCSK9-υποδοχέα LDL, αλλά σταθεροποιεί το C-τελικό πεδίο της PCSK9, εμποδίζοντας τη λυσοσωμική μεταφορά και την αποδόμηση του υποδοχέα LDL. Η laroprovstat αύξησε την έκφραση του υποδοχέα LDL και μείωσε τα επίπεδα LDL-C σε ποντίκια που εκφράζουν ανθρώπινη PCSK9. Η laroprovstat έδειξε φαρμακοκινητική ανάλογη της δόσης και χρόνο ημιζωής κατάλληλο για χορήγηση μία φορά ημερησίως (≈40 ώρες). Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντικότατη αλλαγή στην έκθεση όταν χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε σύγκριση με την νηστεία (μείωση της γεωμετρικής μέσης τιμής του AUCinf και του Cmax κατά 1,15 [90% CI, 1,11-1,19] και 1,06 [90% CI, 1,00-1,13], αντίστοιχα). Μετά από περίοδο προετοιμασίας 3 εβδομάδων με ροσουβαστατίνη 20 mg, η laroprovstat 1 mg και 30 mg μείωσε το LDL-C κατά 29% (95% CI, 38%-18%) και 51% (95% CI, 58%-44%) σε σύγκριση με τη βάση. Η συνδυασμένη θεραπεία με ροσουβαστατίνη και laroprovstat οδήγησε σε συνολική κατά προσέγγιση μείωση του LDL-C κατά 70% και 80% για τη laroprovstat 1 mg και 30 mg, αντίστοιχα.
Η laroprovstat ήταν καλά ανεκτή, χωρίς ευρήματα ασφαλείας που να προκαλούν ανησυχία, και μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Σε συμμετέχοντες με υπερχοληστερολαιμία που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, η συνδυασμένη θεραπεία με ροσουβαστατίνη 20 mg και laroprovstat 30 mg οδήγησε σε μείωση του LDL-C κατά 80%, υποστηρίζοντας την περαιτέρω ανάπτυξη της laroprovstat ως του πρώτου από του στόματος αναστολέα PCSK9 μικρού μορίου σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία. ΕΓΓΡΑΦΗ: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Μοναδικός αναγνωριστικός κωδικός: NCT05384262.
