Phase 1, essai randomisé, en double aveugle (partie en simple aveugle pour l'évaluation des résultats), contrôlé contre placebo, de la laroprovstat (AZD0780), le premier inhibiteur oral de PCSK9 de petite molécule. Contrairement aux anticorps anti-PCSK9 injectables, la laroprovstat ne bloque pas l'interaction PCSK9-LDLR mais stabilise le domaine C-terminal de PCSK9, empêchant la dégradation lysosomale du récepteur LDL. Chez des participants sains présentant un LDL-c ≥70 et ≤190 mg/dL, la pharmacocinétique était proportionnelle à la dose et compatible avec une administration une fois par jour (demi-vie d'environ 40 heures), sans interaction alimentaire. Après une période d'initiation de 3 semaines avec de la rosuvastatine 20 mg, la laroprovstat 1 mg a réduit le LDL de 29 % et la dose de 30 mg de 51 % par rapport à la valeur initiale. L'association rosuvastatine + laroprovstat a entraîné des réductions totales du LDL d'environ 70 % et 80 %. Le profil de sécurité était favorable, sans signaux préoccupants. Ces résultats soutiennent le développement ultérieur de ce composé en tant que premier inhibiteur oral de PCSK9.
L’inhibition de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) constitue une thérapie efficace pour réduire le cholestérol lipoprotéique de basse densité (LDL-c) chez les adultes atteints d’hyperlipidémie, y compris l’hypercholestérolémie familiale (HF), réduisant ainsi le risque cardiovasculaire. Les inhibiteurs de PCSK9 actuellement disponibles sont des thérapies injectables ; aucun inhibiteur de PCSK9 de petite molécule par voie orale n’a encore été approuvé.
Le laroprovstat (AZD0780) est une nouvelle petite molécule identifiée grâce à une conception basée sur la structure, qui se lie au domaine C-terminal de la PCSK9. Les effets du laroprovstat sur l’expression du récepteur LDL et les taux de LDL-c ont été évalués in vitro et chez la souris exprimant la PCSK9 humaine. L’innocuité, la tolérance, ainsi que les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du laroprovstat ont été évaluées chez des participants sains présentant des taux de LDL-c ≥70 et ≤190 mg/dL après des doses ascendantes uniques. Le laroprovstat a également été évalué chez des participants présentant des taux de LDL-c ≥100 et ≤190 mg/dL, à des doses de 1 mg ou 30 mg, par rapport au placebo, administrées une fois par jour pendant 28 jours, après une période d’initiation au traitement par rosuvastatine 20 mg.
Le laroprovstat n’inhibe pas l’interaction PCSK9-récepteur LDL, mais stabilise le domaine C-terminal de la PCSK9, empêchant le trafic lysosomal et la dégradation du récepteur LDL. Le laroprovstat a augmenté l’expression du récepteur LDL et réduit les taux de LDL-c chez la souris exprimant la PCSK9 humaine. Le laroprovstat présentait une pharmacocinétique proportionnelle à la dose et une demi-vie adaptée à un posologie une fois par jour (≈40 heures). Aucune modification cliniquement significative de l’exposition n’a été observée lors de l’administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’état de jeûne (réduction de la moyenne géométrique de l’AUCinf et du Cmax de 1,15 [IC à 90 %, 1,11-1,19] et 1,06 [IC à 90 %, 1,00-1,13], respectivement). Après une période d’initiation au traitement de 3 semaines par rosuvastatine 20 mg, le laroprovstat à 1 mg et 30 mg a réduit le LDL-c de 29 % (IC à 95 %, 38 %-18 %) et 51 % (IC à 95 %, 58 %-44 %) par rapport à la valeur initiale. Le traitement combiné rosuvastatine et laroprovstat a entraîné une réduction approximative totale du LDL-c de 70 % et 80 % pour le laroprovstat à 1 mg et 30 mg, respectivement.
Le laroprovstat a été bien toléré, sans constat de sécurité préoccupant, et peut être administré avec ou sans nourriture. Chez les participants naïfs de tout traitement présentant une hypercholestérolémie, le traitement combiné rosuvastatine 20 mg et laroprovstat 30 mg a conduit à une réduction du LDL-c de 80 %, ce qui soutient le développement ultérieur du laroprovstat en tant que premier inhibiteur de PCSK9 de petite molécule par voie orale chez les patients atteints d’hypercholestérolémie. ENREGISTREMENT : URL : https://www.clinicaltrials.gov ; Identifiant unique : NCT05384262.
