Ensayo aleatorizado, de fase 1, controlado con placebo y con enmascaramiento único de laroprovstat (AZD0780), el primer inhibidor oral de PCSK9 de pequeña molécula. A diferencia de los anticuerpos inyectables de PCSK9, laroprovstat no bloquea la interacción PCSK9-LDLR, sino que estabiliza el dominio C-terminal de PCSK9, impidiendo la degradación lisosomal del receptor de LDL. En participantes sanos con LDL-c >=70 y <=190 mg/dL, la farmacocinética fue proporcional a la dosis y adecuada para la administración una vez al día (vida media de aproximadamente 40 horas), sin interacción con los alimentos. Tras un periodo de inicio de 3 semanas con rosuvastatina 20 mg, laroprovstat 1 mg redujo la LDL en un 29 % y 30 mg en un 51 % respecto al valor basal. La combinación de rosuvastatina más laroprovstat dio lugar a reducciones totales de LDL de aproximadamente un 70 % y un 80 %. El perfil de seguridad fue favorable, sin señales preocupantes. Los resultados respaldan el desarrollo posterior como el primer inhibidor oral de PCSK9.
La inhibición de la convertasa de proproteína subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una terapia eficaz para reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) (LDL-c) en adultos con hiperlipidemia, incluida la hipercolesterolemia familiar (HF), lo que reduce el riesgo cardiovascular. Los inhibidores de PCSK9 actuales son terapias inyectables; hasta la fecha, no se ha aprobado ningún inhibidor de PCSK9 de pequeña molécula por vía oral.
Laroprovstat (AZD0780) es una nueva molécula pequeña identificada mediante un diseño basado en la estructura que se une al dominio C-terminal de PCSK9. Los efectos de laroprovstat sobre la expresión del receptor de LDL y los niveles de LDL-c se evaluaron in vitro y en ratones que expresan PCSK9 humana. La seguridad, la tolerabilidad y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de laroprovstat se evaluaron en participantes sanos con LDL-c ≥70 y ≤190 mg/dL tras dosis únicas ascendentes. Laroprovstat también se evaluó en participantes con LDL-c ≥100 y ≤190 mg/dL a dosis de 1 mg o 30 mg frente a placebo, administradas una vez al día durante 28 días tras un periodo de tratamiento de inicio con rosuvastatina 20 mg.
Laroprovstat no inhibe la interacción PCSK9-receptor de LDL, sino que estabiliza el dominio C-terminal de PCSK9, impidiendo el tráfico lisosomal y la degradación del receptor de LDL. Laroprovstat aumentó la expresión del receptor de LDL y redujo los niveles de LDL-c en ratones que expresan PCSK9 humana. Laroprovstat mostró una farmacocinética proporcional a la dosis y una vida media adecuada para la administración una vez al día (≈40 horas). No se observó un cambio clínicamente significativo en la exposición cuando se administró junto con una comida rica en grasas en comparación con el estado de ayuno (reducción de la media geométrica de AUCinf y Cmax de 1,15 [IC 90 %, 1,11-1,19] y 1,06 [IC 90 %, 1,00-1,13], respectivamente). Tras un periodo de tratamiento de inicio con rosuvastatina 20 mg durante 3 semanas, laroprovstat 1 y 30 mg redujeron el LDL-c en un 29 % (IC 95 %, 18 %-38 %) y un 51 % (IC 95 %, 44 %-58 %), respectivamente, en comparación con los valores basales. El tratamiento combinado con rosuvastatina y laroprovstat dio lugar a una reducción total aproximada del LDL-c del 70 % y del 80 % para laroprovstat 1 y 30 mg, respectivamente.
Laroprovstat fue bien tolerado, sin hallazgos de seguridad preocupantes, y puede administrarse con o sin alimentos. En participantes con hipercolesterolemia no tratados previamente, el tratamiento combinado con rosuvastatina 20 mg y laroprovstat 30 mg condujo a una reducción del LDL-c del 80 %, lo que respalda el desarrollo ulterior de laroprovstat como el primer inhibidor de PCSK9 de pequeña molécula por vía oral en pacientes con hipercolesterolemia. REGISTRO: URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificador único: NCT05384262.
