Studio di randomizzazione mendeliana cis che utilizza dati a livello individuale provenienti da UK Biobank, Lifelines e fonti GWAS pubbliche, esaminando 13 target farmacologici legati ai lipidi (inclusi ACLY, ANGPTL3/4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 e PCSK9). La modifica lipidica tramite HMGCR (statine) è stata predetta come in grado di ridurre il rischio di malattia coronarica (CAD) ma di aumentare il rischio di diabete di tipo 2, un noto effetto collaterale delle statine. La modifica tramite APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 e PCSK9 ha ridotto il rischio di CAD senza modificare il rischio di diabete di tipo 2 (T2D). ANGPTL4 e CETP hanno ridotto il rischio sia di CAD che di T2D. Per ACLY, ANGPTL3, APOB e LIPG non è stata trovata alcuna evidenza genetica per effetti su CAD o T2D. I risultati suggeriscono una notevole variazione del rischio di diabete tra le diverse classi di farmaci ipolipemizzanti e possono orientare lo sviluppo futuro di farmaci e le decisioni terapeutiche individuali.
Questo studio di randomizzazione mendeliana cis ha utilizzato dati a livello individuale provenienti da UK Biobank, Lifelines e da dati di associazione genome-wide pubblicamente disponibili. Abbiamo identificato loci che sono bersagli diretti di farmaci o, in alternativa, che bersagliano i loro prodotti genici (mRNA e/o proteine). Sono stati inclusi, in ordine alfabetico, i loci ACLY, ANGPTL3, ANGPTL4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 e PCSK9. Abbiamo utilizzato strumenti genetici cis ponderati per LDL-c, HDL-c, trigliceridi e apolipoproteine come proxy a valle dei bersagli farmacologici. Gli esiti principali erano diabete mellito di tipo 2 (T2D) prevalente e incidente, con la malattia coronarica (CAD) come esito di contrasto.
La modifica lipidica attraverso HMGCR è prevista ridurre il rischio di CAD e aumentare il rischio di T2D. La modifica tramite il targeting di APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 e PCSK9 è prevista ridurre il rischio di CAD senza alterare il rischio di T2D. La modifica tramite ANGPTL4 e CETP è prevista ridurre il rischio sia di CAD che di T2D. Per ACLY, ANGPTL3, APOB e LIPG, non abbiamo trovato evidenze né per CAD né per T2D.
Questo studio fornisce evidenze genetiche per la variazione degli effetti collaterali correlati al diabete di diversi farmaci modificatori dei lipidi, con potenziale rilevanza per i futuri studi clinici e per le decisioni terapeutiche individuali.
