Estudio de aleatorización mendeliana cis que utilizó datos individuales del UK Biobank, Lifelines y fuentes públicas de GWAS, examinando 13 dianas farmacológicas relacionadas con los lípidos (incluidas ACLY, ANGPTL3/4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 y PCSK9). Se predijo que la modificación lipídica mediante HMGCR (estatinas) reduciría el riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC), pero aumentaría el riesgo de diabetes tipo 2, un efecto adverso conocido de las estatinas. La modificación mediante APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 y PCSK9 redujo el riesgo de EAC sin alterar el riesgo de diabetes tipo 2. ANGPTL4 y CETP redujeron el riesgo tanto de EAC como de diabetes tipo 2. Para ACLY, ANGPTL3, APOB y LIPG, no se encontró evidencia genética de efectos sobre la EAC ni sobre la diabetes tipo 2. Los hallazgos sugieren una variación sustancial en el riesgo de diabetes entre las distintas clases de fármacos hipolipemiantes y pueden orientar el desarrollo futuro de medicamentos y las decisiones terapéuticas individualizadas.
Este estudio de aleatorización mendeliana cis utilizó datos individuales a nivel de individuo procedentes de UK Biobank, Lifelines y datos de asociación del genoma completo disponibles públicamente. Identificamos loci que son dianas directas de fármacos o, alternativamente, que tienen como diana sus productos génicos (ARNm y/o proteína). Se incluyeron, por orden alfabético, los loci ACLY, ANGPTL3, ANGPTL4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 y PCSK9. Utilizamos instrumentos genéticos cis ponderados para el colesterol LDL (LDL-c), el colesterol HDL (HDL-c), los triglicéridos y las apolipoproteínas como sustitutos downstream de las dianas farmacológicas. Los desenlaces principales fueron la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) prevalente y la incidente, con la enfermedad arterial coronaria (EAC) como desenlace de contraste.
Se predijo que la modificación lipídica mediante HMGCR reduciría el riesgo de EAC y aumentaría el riesgo de T2D. Se predijo que la modificación mediante la diana de APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 y PCSK9 reduciría el riesgo de EAC sin cambios en el riesgo de T2D. Se predijo que la modificación mediante ANGPTL4 y CETP reduciría el riesgo tanto de EAC como de T2D. Para ACLY, ANGPTL3, APOB y LIPG, no encontramos evidencia ni para EAC ni para T2D.
Este estudio proporciona evidencia genética sobre la variabilidad en los efectos secundarios relacionados con la diabetes de diferentes fármacos modificadores de los lípidos, con posible relevancia para futuros ensayos clínicos y para la toma de decisiones terapéuticas individuales.
