Cis-mendelische Randomisierungsstudie unter Verwendung individueller Daten aus UK Biobank, Lifelines und öffentlich zugänglichen GWAS-Quellen, die 13 lipidbezogene Arzneimittelziele untersucht (einschließlich ACLY, ANGPTL3/4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 und PCSK9). Eine Lipidmodifikation über HMGCR (Statine) wurde als risikoreduzierend für koronare Herzkrankheiten (CAD), jedoch als risikosteigernd für Diabetes mellitus Typ 2 vorhergesagt – eine bekannte Nebenwirkung von Statinen. Eine Modifikation über APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 und PCSK9 reduzierte das CAD-Risiko, ohne das T2D-Risiko zu verändern. ANGPTL4 und CETP senkten das Risiko sowohl für CAD als auch für T2D. Für ACLY, ANGPTL3, APOB und LIPG wurden keine genetischen Hinweise auf Effekte bezüglich CAD oder T2D gefunden. Die Ergebnisse deuten auf erhebliche Unterschiede im Diabetesrisiko zwischen den Klassen der lipidsenkenden Medikamente hin und können künftige Arzneimittelentwicklungen sowie individuelle Therapieentscheidungen leiten.
Diese cis-Mendel-Randomisierungsstudie nutzte individuelle Daten aus der UK Biobank, Lifelines und öffentlich verfügbaren genomweiten Assoziationsdaten. Wir identifizierten Loci, die entweder direkt durch Medikamente targetet werden oder deren Genprodukte (mRNA und/oder Protein) targetet werden. Einschließlich sind in alphabetischer Reihenfolge die Loci ACLY, ANGPTL3, ANGPTL4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 und PCSK9. Wir verwendeten cis-genetische Instrumente, gewichtet für LDL-c, HDL-c, Triglyzeride und Apolipoproteine, als nachgelagerte Proxy-Variablen für die Drug-Targets. Hauptendpunkte waren prävalenter und inzidenter Diabetes, wobei CAD als Kontrast-Endpunkt diente.
Eine Lipidmodifikation über HMGCR wird voraussichtlich das CAD-Risiko senken und das Diabetes-Risiko erhöhen. Eine Modifikation durch Targeting von APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 und PCSK9 wird voraussichtlich das CAD-Risiko senken, ohne das Diabetes-Risiko zu verändern. Eine Modifikation über ANGPTL4 und CETP wird voraussichtlich das Risiko für sowohl CAD als auch Diabetes senken. Für ACLY, ANGPTL3, APOB und LIPG fanden wir keine Evidenz für CAD oder Diabetes.
Diese Studie liefert genetische Evidenz für Variationen in diabetesbezogenen Nebenwirkungen verschiedener lipidmodifizierender Medikamente, mit potenzieller Relevanz für zukünftige klinische Studien und individuelle Behandlungsentscheidungen.
