Étude de randomisation mendélienne cis utilisant des données individuelles issues de UK Biobank, Lifelines et de sources GWAS publiques, examinant 13 cibles médicamenteuses liées aux lipides (y compris ACLY, ANGPTL3/4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 et PCSK9). La modification lipidique via HMGCR (statines) était prédite comme réduisant le risque de maladie coronarienne (CAD) mais augmentant le risque de diabète de type 2, un effet indésirable connu des statines. La modification via APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 et PCSK9 a réduit le risque de CAD sans modifier le risque de diabète de type 2 (T2D). ANGPTL4 et CETP ont réduit le risque de CAD et de T2D. Pour ACLY, ANGPTL3, APOB et LIPG, aucune preuve génétique n'a été trouvée pour des effets sur la CAD ou le T2D. Ces résultats suggèrent une variation substantielle du risque de diabète entre les classes d'agents hypolipémiants et peuvent guider le développement futur des médicaments et les décisions thérapeutiques individualisées.
Cette étude de randomisation mendélienne en cis-aux a utilisé des données individuelles provenant de la UK Biobank, de Lifelines et de données d'association pangénomique accessibles au public. Nous avons identifié des locus ciblés directement par des médicaments ou, alternativement, ciblant leurs produits géniques (ARNm et/ou protéines). Les locus inclus, par ordre alphabétique, sont ACLY, ANGPTL3, ANGPTL4, APOB, APOC3, CETP, HMGCR, LDLR, LIPG, LPA, MTTP, NPC1L1 et PCSK9. Nous avons utilisé des instruments génétiques en cis pondérés pour le LDL-c, le HDL-c, les triglycérides et les apolipoprotéines en tant que substituts en aval des cibles médicamenteuses. Les critères de jugement principaux étaient le diabète de type 2 (DT2) prévalent et incident, le syndrome coronarien aigu (SCA) servant de critère de jugement de contraste.
La modification lipidique via HMGCR est prédite comme réduisant le risque de SCA et augmentant le risque de DT2. La modification via le ciblage de APOC3, LDLR, LPA, MTTP, NPC1L1 et PCSK9 est prédite comme réduisant le risque de SCA sans modifier le risque de DT2. La modification via ANGPTL4 et CETP est prédite comme réduisant le risque de SCA et de DT2. Pour ACLY, ANGPTL3, APOB et LIPG, nous n'avons trouvé aucune preuve d'effet ni sur le SCA ni sur le DT2.
Cette étude fournit des preuves génétiques d'une variation des effets secondaires liés au diabète des différents médicaments modifiant le profil lipidique, ce qui présente une pertinence potentielle pour les futurs essais cliniques et les décisions thérapeutiques individuelles.
