Diese Phase-2-Studie zu Aficamten, einem kardialen Myosin-Inhibitor der nächsten Generation, zeigte eine dosisabhängige Reduktion des LVOT-Gradienten und eine Verbesserung der Symptome bei Patienten mit obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie. Die Ergebnisse brachten Aficamten als Alternative zu Mavacamten in die Phase-3-Entwicklung voran.
Die Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOT) ist ein wesentlicher Determinant der Herzinsuffizienzsymptome bei obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (oHCM). Aficamten, ein kardialer Myosin-Inhibitor der nächsten Wirkstoffklasse, kann Gradienten senken und Symptome bei diesen Patienten verbessern.
Diese Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Aficamten bei Patienten mit oHCM zu bewerten.
Patienten mit oHCM und LVOT-Gradienten ≥30 mmHg in Ruhe oder ≥50 mmHg unter Valsalva-Manöver wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Aficamten (n = 28) oder Placebo (n = 13) in 2 Dosisfindungskohorten zugeteilt. Die Dosen wurden anhand der Gradienten und der Ejektionsfraktion (EF) titriert. Sicherheit sowie Veränderungen des Gradienten, der EF, der NYHA-Funktionsklasse, und kardialer Biomarker wurden über einen Behandlungszeitraum von 10 Wochen und nach einer 2-wöchigen Auswaschphase bewertet.
Von Studienbeginn bis Woche 10 reduzierte Aficamten die Gradienten in Ruhe (mittlere Differenz: -40 ± 27 mmHg, und -43 ± 37 mmHg in Kohorte 1 und 2, p = 0,0003 bzw. p = 0,0004 vs. Placebo) und unter Valsalva-Manöver (-36 ± 27 mmHg und -53 ± 44 mmHg, p = 0,001 bzw. <0,0001 vs. Placebo). Es zeigten sich moderate Reduktionen der EF (-6 % ± 7,5 % und -12 % ± 5,9 %, p = 0,007 bzw. p < 0,0001 vs. Placebo). Eine symptomatische Verbesserung um ≥1 NYHA-Funktionsklasse wurde bei 31 % unter Placebo sowie bei 43 % und 64 % unter Aficamten in Kohorte 1 und 2 beobachtet (nicht signifikant). Unter Aficamten war das N-terminale pro-B-Typ natriuretische Peptid reduziert (62 % relativ zu Placebo, p = 0,0002). Es gab keine Behandlungsunterbrechungen, und unerwünschte Ereignisse waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.
Aficamten führte zu erheblichen Reduktionen der LVOT-Gradienten, wobei die meisten Patienten eine Verbesserung der Biomarker und Symptome erfuhren. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial einer sarkomer-gerichteten Therapie zur Behandlung von oHCM.
