Diese Langzeitanalyse von FOURIER zeigte, dass sehr niedrige erreichte LDL-Cholesterinspiegel (unter 20 mg/dl) unter Evolocumab mit der größten Reduktion des kardiovaskulären Risikos ohne übermäßige Sicherheitsbedenken assoziiert waren. Die Daten unterstützten das Anstreben möglichst niedriger LDL-Zielwerte.
Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) ist ein gut etablierter Risikofaktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen. Der optimale erreichte LDL-C-Spiegel hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit auf lange Sicht ist jedoch weiterhin unbekannt.
In FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) wurden 27.564 Patienten mit stabiler atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung randomisiert Evolocumab oder Placebo zugeteilt, mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 2,2 Jahren. In der offenen Verlängerungsstudie (FOURIER-OLE) wurden 6635 dieser Patienten unabhängig von der ursprünglichen Behandlungszuteilung in der Elternstudie auf offenes Evolocumab umgestellt und für weitere median 5 Jahre nachbeobachtet. In dieser vorab spezifizierten Analyse untersuchten wir den Zusammenhang zwischen erreichten LDL-C-Spiegeln (ein Durchschnitt der ersten 2 gemessenen LDL-C-Spiegel) in FOURIER-OLE (verfügbar bei 6559 Patienten) und der Inzidenz nachfolgender kardiovaskulärer und Sicherheitsergebnisse. Wir führten außerdem Sensitivitätsanalysen durch, die kardiovaskuläre und Sicherheitsergebnisse in der gesamten FOURIER- und FOURIER-OLE-Patientenpopulation bewerteten. Multivariable Modelle wurden verwendet, um für Ausgangsfaktoren zu adjustieren, die mit den erreichten LDL-C-Spiegeln assoziiert waren.
In FOURIER-OLE erreichten 1604 (24 %), 2627 (40 %), 1031 (16 %), 486 (7 %) und 811 (12 %) Patienten LDL-C-Spiegel von <20, 20 bis <40, 40 bis <55, 55 bis <70 bzw. ≥70 mg/dl. Es bestand ein monotoner Zusammenhang zwischen niedrigeren erreichten LDL-C-Spiegeln – bis hin zu sehr niedrigen Werten <20 mg/dl – und einem geringeren Risiko des primären Wirksamkeitsendpunkts (Kompositum aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisation) und des wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkts (Kompositum aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall), der auch nach multivariabler Adjustierung bestehen blieb (adjustiertes p-trend<0,0001 für jeden Endpunkt). In den primären Analysen bestanden keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen niedrigeren erreichten LDL-C-Spiegeln und einem erhöhten Risiko der Sicherheitsendpunkte (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, neue oder rezidivierende Krebserkrankung, kataraktbezogene unerwünschte Ereignisse, hämorrhagischer Schlaganfall, neu aufgetretener Diabetes, neurokognitive unerwünschte Ereignisse, muskelbezogene Ereignisse oder nicht-kardiovaskulärer Tod). Ähnliche Befunde wurden in der gesamten FOURIER- und FOURIER-OLE-Kohorte bis zu einer maximalen Nachbeobachtungsdauer von 8,6 Jahren festgestellt.
Bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung war das langfristige Erreichen niedrigerer LDL-C-Spiegel, bis hinunter zu <20 mg/dl (<0,5 mmol/l), mit einem geringeren Risiko kardiovaskulärer Ereignisse ohne signifikante Sicherheitsbedenken assoziiert. REGISTRIERUNG: URL: https://www.clinicaltrials.gov; eindeutige Kennung: NCT01764633.
