Diese NEJM-Studie zeigte, dass Plozasiran, eine siRNA, die auf APOC3 abzielt, die Triglyceride bei Patienten mit anhaltender Chylomikronämie sowohl genetischer als auch multifaktorieller Ursache drastisch senkte und Pankreatitis-Episoden verhinderte. Die zweimal jährlich verabreichte Injektion bietet eine definitive Lösung für diese lebensbedrohliche Fettstoffwechselstörung.
Anhaltende Chylomikronämie ist eine genetisch rezessive Erkrankung, die klassischerweise durch das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) verursacht wird, aber auch multifaktorielle Ursachen hat. Die Erkrankung ist mit dem Risiko einer rezidivierenden akuten Pankreatitis assoziiert. Plozasiran ist eine kleine interferierende RNA, die die hepatische Produktion von Apolipoprotein C-III und zirkulierenden Triglyceriden reduziert.
In einer Phase-3-Studie teilten wir 75 Patienten mit anhaltender Chylomikronämie (mit oder ohne genetische Diagnose) randomisiert entweder subkutanem Plozasiran (25 mg oder 50 mg) oder Placebo alle 3 Monate über 12 Monate zu. Der primäre Endpunkt war die mediane prozentuale Veränderung des Nüchtern-Triglyceridspiegels gegenüber dem Ausgangswert nach 10 Monaten. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des Nüchtern-Triglyceridspiegels vom Ausgangswert bis zum Mittelwert der Werte nach 10 und 12 Monaten, Veränderungen des Nüchtern-Apolipoprotein-C-III-Spiegels vom Ausgangswert bis nach 10 und 12 Monaten sowie die Inzidenz akuter Pankreatitis.
Zu Studienbeginn betrug der mediane Triglyceridspiegel 2044 mg pro Deziliter. Nach 10 Monaten betrug die mediane Veränderung des Nüchtern-Triglyceridspiegels gegenüber dem Ausgangswert (der primäre Endpunkt) -80 % in der 25-mg-Plozasiran-Gruppe, -78 % in der 50-mg-Plozasiran-Gruppe und -17 % in der Placebo-Gruppe (p<0,001). Die wichtigen sekundären Endpunkte zeigten bessere Ergebnisse in den Plozasiran-Gruppen als in der Placebo-Gruppe, einschließlich der Inzidenz akuter Pankreatitis (Odds Ratio 0,17; 95 %-Konfidenzintervall 0,03 bis 0,94; p=0,03). Das Risiko unerwünschter Ereignisse war in allen Gruppen ähnlich; die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Bauchschmerzen, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Übelkeit. Schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren unter Plozasiran seltener als unter Placebo. Hyperglykämie unter Plozasiran trat bei einigen Patienten mit Prädiabetes oder Diabetes zu Studienbeginn auf.
Patienten mit anhaltender Chylomikronämie, die Plozasiran erhielten, hatten signifikant niedrigere Triglyceridspiegel und eine niedrigere Inzidenz von Pankreatitis als jene, die Placebo erhielten. (Finanziert von Arrowhead Pharmaceuticals; PALISADE-ClinicalTrials.gov-Nummer NCT05089084.)
