Questo studio pubblicato sul NEJM ha dimostrato che plozasiran, un siRNA diretto contro APOC3, ha ridotto drasticamente i trigliceridi e prevenuto gli episodi di pancreatite nei pazienti con chilomicronemia persistente di cause sia genetiche che multifattoriali. L'iniezione somministrata due volte all'anno offre una soluzione definitiva per questo disturbo lipidico potenzialmente letale.
La chilomicronemia persistente è un disturbo genetico recessivo classicamente causato dalla sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), ma ha anche cause multifattoriali. Il disturbo è associato al rischio di pancreatite acuta ricorrente. Plozasiran è un piccolo RNA interferente che riduce la produzione epatica di apolipoproteina C-III e i trigliceridi circolanti.
In uno studio di fase 3, abbiamo randomizzato 75 pazienti con chilomicronemia persistente (con o senza diagnosi genetica) a ricevere plozasiran sottocutaneo (25 mg o 50 mg) o placebo ogni 3 mesi per 12 mesi. L'esito primario era la variazione percentuale mediana dal basale nel livello di trigliceridi a digiuno a 10 mesi. Gli esiti secondari chiave erano la variazione percentuale nel livello di trigliceridi a digiuno dal basale alla media dei valori a 10 mesi e 12 mesi, le variazioni nel livello di apolipoproteina C-III a digiuno dal basale a 10 mesi e 12 mesi, e l'incidenza di pancreatite acuta.
Al basale, il livello mediano di trigliceridi era di 2044 mg per decilitro. A 10 mesi, la variazione mediana dal basale nel livello di trigliceridi a digiuno (l'esito primario) era del -80% nel gruppo plozasiran 25 mg, del -78% nel gruppo plozasiran 50 mg, e del -17% nel gruppo placebo (p<0,001). Gli esiti secondari chiave hanno mostrato risultati migliori nei gruppi plozasiran rispetto al gruppo placebo, inclusa l'incidenza di pancreatite acuta (odds ratio, 0,17; intervallo di confidenza al 95%, 0,03-0,94; p=0,03). Il rischio di eventi avversi era simile tra i gruppi; gli eventi avversi più comuni erano dolore addominale, rinofaringite, cefalea, e nausea. Gli eventi avversi gravi e severi erano meno comuni con plozasiran rispetto al placebo. L'iperglicemia con plozasiran si è verificata in alcuni pazienti con prediabete o diabete al basale.
I pazienti con chilomicronemia persistente che hanno ricevuto plozasiran hanno avuto livelli di trigliceridi significativamente più bassi e una minore incidenza di pancreatite rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. (Finanziato da Arrowhead Pharmaceuticals; numero PALISADE ClinicalTrials.gov, NCT05089084.)
