Diese randomisierte Studie zeigte, dass Muvalaplin, der erste orale Lipoprotein(a)-Inhibitor, dosisabhängige Lp(a)-Senkungen von bis zu 85 % bei akzeptablem Sicherheitsprofil bewirkte. Ein orales Lp(a)-senkendes Mittel könnte den Zugang zur Behandlung im Vergleich zu injizierbaren Alternativen wie Olpasiran und Pelacarsen dramatisch erweitern.
Bestimmung der Wirkung von Muvalaplin auf die Lipoprotein(a)-Spiegel sowie Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit. DESIGN, SETTING UND TEILNEHMER: Placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde Phase-2-Studie mit 233 Teilnehmern mit Lipoprotein(a)-Konzentrationen von 175 nmol/l oder mehr bei atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, Diabetes oder familiärer Hypercholesterinämie an 43 Zentren in Asien, Europa, Australien, Brasilien und den Vereinigten Staaten zwischen dem 10. Dezember 2022 und dem 22. November 2023.
Die Teilnehmer wurden randomisiert zur oralen Gabe von Muvalaplin in Dosierungen von 10 mg/Tag (n = 34), 60 mg/Tag (n = 64) oder 240 mg/Tag (n = 68) oder Placebo (n = 67) über 12 Wochen. HAUPTZIELGRÖSSEN: Der primäre Endpunkt war die placebobereinigte prozentuale Veränderung der molaren Lipoprotein(a)-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen, gemessen mit einem Assay für intaktes Lipoprotein(a) und einem traditionellen apolipoprotein(a)-basierten Assay. Sekundäre Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung von Apolipoprotein B und hochsensitivem C-reaktivem Protein.
Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre; 33 % waren weiblich; 27 % identifizierten sich als asiatisch, 4 % als Schwarz und 66 % als weiß. Muvalaplin führte zu placebobereinigten Senkungen von Lipoprotein(a) um 47,6 % (95 %-KI, 35,1 %-57,7 %), 81,7 % (95 %-KI, 78,1 %-84,6 %) und 85,8 % (95 %-KI, 83,1 %-88,0 %) bei den Dosierungen 10 mg/Tag, 60 mg/Tag beziehungsweise 240 mg/Tag, gemessen mit einem Assay für intaktes Lipoprotein(a), sowie um 40,4 % (95 %-KI, 28,3 %-50,5 %), 70,0 % (95 %-KI, 65,0 %-74,2 %) und 68,9 % (95 %-KI, 63,8 %-73,3 %) mit einem apolipoprotein(a)-basierten Assay. Dosisabhängige Senkungen von Apolipoprotein B wurden mit 8,9 % (95 %-KI, -2,2 % bis 18,8 %), 13,1 % (95 %-KI, 4,4 %-20,9 %) und 16,1 % (95 %-KI, 7,8 %-23,7 %) bei 10 mg/Tag, 60 mg/Tag beziehungsweise 240 mg/Tag beobachtet. Es wurde keine Veränderung des hochsensitiven C-reaktiven Proteins beobachtet. Bei keiner Dosierung wurden Sicherheits- oder Verträglichkeitsbedenken beobachtet.
Muvalaplin senkte Lipoprotein(a), gemessen mit intaktem Lipoprotein(a)- und apolipoprotein(a)-basierten Assays, und wurde gut vertragen. Die Wirkung von Muvalaplin auf kardiovaskuläre Ereignisse bedarf weiterer Untersuchung.
