Cet essai randomisé a démontré que le muvalaplin, le premier inhibiteur oral de la lipoprotéine(a), a produit des réductions dose-dépendantes de la Lp(a) allant jusqu'à 85 % avec un profil de sécurité acceptable. Un agent oral de réduction de la Lp(a) pourrait considérablement élargir l'accès au traitement par rapport aux alternatives injectables comme l'olpasiran et le pélacarsen.
Déterminer l'effet du muvalaplin sur les taux de lipoprotéine(a) et évaluer la sécurité et la tolérabilité. CONCEPTION, CONTEXTE ET PARTICIPANTS : Essai de phase 2, contrôlé par placebo, randomisé, en double aveugle, incluant 233 participants présentant des concentrations de lipoprotéine(a) de 175 nmol/l ou plus, atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, de diabète ou d'hypercholestérolémie familiale, dans 43 sites en Asie, en Europe, en Australie, au Brésil et aux États-Unis entre le 10 décembre 2022 et le 22 novembre 2023.
Les participants ont été randomisés pour recevoir du muvalaplin par voie orale à des doses de 10 mg/j (n = 34), 60 mg/j (n = 64) ou 240 mg/j (n = 68), ou un placebo (n = 67), pendant 12 semaines. PRINCIPAUX CRITÈRES DE JUGEMENT : Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage, ajustée sur le placebo, par rapport à la valeur initiale de la concentration molaire de lipoprotéine(a) à la semaine 12, à l'aide d'un dosage mesurant la lipoprotéine(a) intacte et d'un dosage traditionnel basé sur l'apolipoprotéine(a). Les critères de jugement secondaires comprenaient la variation en pourcentage de l'apolipoprotéine B et de la protéine C réactive ultrasensible.
L'âge médian des participants à l'étude était de 66 ans ; 33 % étaient des femmes ; et 27 % se sont identifiés comme asiatiques, 4 % comme noirs et 66 % comme blancs. Le muvalaplin a entraîné des réductions ajustées sur le placebo de la lipoprotéine(a) de 47,6 % (IC à 95 %, 35,1 %-57,7 %), 81,7 % (IC à 95 %, 78,1 %-84,6 %) et 85,8 % (IC à 95 %, 83,1 %-88,0 %) pour les doses de 10 mg/j, 60 mg/j et 240 mg/j, respectivement, à l'aide d'un dosage de lipoprotéine(a) intacte, et de 40,4 % (IC à 95 %, 28,3 %-50,5 %), 70,0 % (IC à 95 %, 65,0 %-74,2 %) et 68,9 % (IC à 95 %, 63,8 %-73,3 %) à l'aide d'un dosage basé sur l'apolipoprotéine(a). Des réductions dose-dépendantes de l'apolipoprotéine B ont été observées à 8,9 % (IC à 95 %, -2,2 % à 18,8 %), 13,1 % (IC à 95 %, 4,4 %-20,9 %) et 16,1 % (IC à 95 %, 7,8 %-23,7 %) à 10 mg/j, 60 mg/j et 240 mg/j, respectivement. Aucune variation de la protéine C réactive ultrasensible n'a été observée. Aucun problème de sécurité ou de tolérabilité n'a été observé, quelle que soit la dose.
Le muvalaplin a réduit la lipoprotéine(a) mesurée à l'aide de dosages de lipoprotéine(a) intacte et basés sur l'apolipoprotéine(a), et a été bien toléré. L'effet du muvalaplin sur les événements cardiovasculaires nécessite des recherches complémentaires.
