Die KARDIA-2-Studie zeigte, dass Zilebesiran, ein siRNA-Wirkstoff, der auf das hepatische Angiotensinogen abzielt, den Blutdruck signifikant senkte, wenn es zur bestehenden antihypertensiven Therapie bei Patienten mit unzureichend kontrollierter Hypertonie hinzugefügt wurde. Das zweimal jährlich injizierbare Präparat stellt einen neuartigen Ansatz für therapieresistenten Blutdruck dar.
Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Zilebesiran gegenüber Placebo bei Hinzufügung zu einer standardmäßigen antihypertensiven Medikation. DESIGN, SETTING UND TEILNEHMER: Diese randomisierte, prospektive, doppelblinde Phase-2-Studie schloss Erwachsene mit unkontrollierter Hypertonie an 150 Standorten in 8 Ländern zwischen Januar 2022 und Juni 2023 ein. Das abschließende Nachbeobachtungsdatum war der 11. Dezember 2023, und die Analysen wurden am 1. März 2024 durchgeführt.
Geeignete Patienten wurden zunächst in Kohorten randomisiert, um für mindestens 4 Wochen eine offene Run-in-Behandlung mit Indapamid 2,5 mg, Amlodipin 5 mg oder Olmesartan 40 mg zu erhalten (Randomisierung 4:7:10), jeweils einmal täglich verabreicht. Innerhalb der Kohorten wurden adhärente Patienten mit einem 24-Stunden-mittleren ambulanten SBD von 130 mm Hg bis 160 mm Hg anschließend im Verhältnis 1:1 zu einer zusätzlichen verblindeten Behandlung randomisiert, um einzelne subkutane Dosen von Zilebesiran 600 mg oder entsprechendem Placebo zu erhalten. HAUPTZIELGRÖSSEN: Der primäre Endpunkt in jeder Kohorte war der Unterschied zwischen Zilebesiran und Placebo bei der Veränderung des 24-Stunden-mittleren ambulanten SBD vom Ausgangswert nach 3 Monaten.
Von 1491 Patienten, die in die Run-in-Phase eintraten, wurden 663 (130 unter Indapamid, 240 unter Amlodipin und 293 unter Olmesartan) randomisiert entweder Zilebesiran (n = 332) oder Placebo (n = 331) zugeteilt. Der mittlere Unterschied (Methode der kleinsten Quadrate) zwischen Zilebesiran und Placebo bei der Veränderung des 24-Stunden-mittleren ambulanten SBD vom Ausgangswert bis Monat 3 betrug -12,1 mm Hg (95 %-KI, -16,5 bis -7,6; p<0,001) für Indapamid, -9,7 mm Hg (95 %-KI, -12,9 bis -6,6; p<0,001) für Amlodipin und -4,5 mm Hg (95 %-KI, -8,2 bis -0,8; p=0,02) für Olmesartan. Über alle Kohorten hinweg erlebten mehr Patienten, die Zilebesiran erhielten, als unter Placebo Ereignisse von Hyperkaliämie (18 [5,5 %] vs. 6 [1,8 %]), Hypotonie (14 [4,3 %] vs. 7 [2,1 %]) und akutem Nierenversagen (16 [4,9 %] vs. 5 [1,5 %]), wobei die meisten Episoden mild waren und sich ohne medizinische Intervention zurückbildeten.
Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie trotz Behandlung mit Indapamid, Amlodipin oder Olmesartan führte die Hinzufügung einer Einzeldosis Zilebesiran nach 3 Monaten zu signifikanten SBD-Senkungen im Vergleich zu Placebo, bei niedrigen Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.
