Lo studio KARDIA-2 ha mostrato che zilebesiran, un agente siRNA che colpisce l'angiotensinogeno epatico, ha ridotto significativamente la pressione arteriosa quando aggiunto alla terapia antipertensiva esistente in pazienti con ipertensione controllata in modo inadeguato. L'iniettabile semestrale rappresenta un nuovo approccio per la pressione arteriosa resistente al trattamento.
Valutare l'efficacia e la sicurezza di zilebesiran rispetto a placebo quando aggiunto a un farmaco antipertensivo standard. DISEGNO, CONTESTO E PARTECIPANTI: Questo studio di fase 2, randomizzato, prospettico, in doppio cieco, ha arruolato adulti con ipertensione non controllata provenienti da 150 sedi in 8 paesi tra gennaio 2022 e giugno 2023. La data finale di follow-up era l'11 dicembre 2023, e le analisi sono state condotte il 1° marzo 2024.
I pazienti eleggibili sono stati inizialmente randomizzati in coorti a ricevere un trattamento run-in in aperto per almeno 4 settimane con indapamide 2,5 mg, amlodipina 5 mg, oppure olmesartan 40 mg (randomizzazione 4:7:10), ciascuno somministrato una volta al giorno. All'interno delle coorti, i pazienti aderenti con PAS ambulatoriale media delle 24 ore compresa tra 130 mm Hg e 160 mm Hg sono stati successivamente randomizzati (1:1) a un ulteriore trattamento in cieco per ricevere dosi sottocutanee singole di zilebesiran 600 mg o placebo corrispondente. PRINCIPALI ESITI E MISURE: L'esito primario in ciascuna coorte era la differenza tra zilebesiran e placebo nella variazione rispetto al basale nella PAS ambulatoriale media delle 24 ore a 3 mesi.
Dei 1491 pazienti che sono entrati nella fase run-in, 663 (130 in trattamento con indapamide, 240 con amlodipina, e 293 con olmesartan) sono stati randomizzati a ricevere zilebesiran (n = 332) o placebo (n = 331). La differenza media ai minimi quadrati tra zilebesiran e placebo nella variazione dal basale a 3 mesi nella PAS ambulatoriale media delle 24 ore era -12,1 mm Hg (IC al 95%, da -16,5 a -7,6; p<0,001) per indapamide, -9,7 mm Hg (IC al 95%, da -12,9 a -6,6; p<0,001) per amlodipina, e -4,5 mm Hg (IC al 95%, da -8,2 a -0,8; p=0,02) per olmesartan. In tutte le coorti, più pazienti che hanno ricevuto zilebesiran rispetto a placebo hanno manifestato eventi di iperkaliemia (18 [5,5%] contro 6 [1,8%]), ipotensione (14 [4,3%] contro 7 [2,1%]), e insufficienza renale acuta (16 [4,9%] contro 5 [1,5%]), ma la maggior parte degli episodi era lieve e si è risolta senza intervento medico.
Nei pazienti con ipertensione non controllata nonostante il trattamento con indapamide, amlodipina, o olmesartan, l'aggiunta di una dose singola di zilebesiran ha determinato riduzioni significative della PAS rispetto a placebo a 3 mesi, con basse percentuali di eventi avversi gravi.
