L'essai KARDIA-2 a montré que le zilébésiran, un agent d'ARNsi ciblant l'angiotensinogène hépatique, réduisait significativement la pression artérielle lorsqu'il était ajouté au traitement antihypertenseur existant chez des patients présentant une hypertension insuffisamment contrôlée. Cet injectable semestriel représente une nouvelle approche pour la pression artérielle résistante au traitement.
Évaluer l'efficacité et la sécurité du zilébésiran par rapport au placebo lorsqu'il est ajouté à un traitement antihypertenseur standard. CONCEPTION, CONTEXTE ET PARTICIPANTS : Cet essai de phase 2, randomisé, prospectif, en double aveugle, a inclus des adultes présentant une hypertension non contrôlée dans 150 sites répartis dans 8 pays entre janvier 2022 et juin 2023. La date finale de suivi était le 11 décembre 2023, et les analyses ont été réalisées le 1er mars 2024.
Les patients éligibles ont d'abord été randomisés en cohortes pour recevoir un traitement d'introduction ouvert pendant au moins 4 semaines avec de l'indapamide 2,5 mg, de l'amlodipine 5 mg, ou de l'olmésartan 40 mg (randomisation 4:7:10), chacun administré une fois par jour. Au sein des cohortes, les patients observants ayant une PAS ambulatoire moyenne sur 24 heures de 130 mm Hg à 160 mm Hg ont ensuite été randomisés (1:1) vers un traitement en aveugle supplémentaire pour recevoir des doses sous-cutanées uniques de zilébésiran 600 mg ou un placebo correspondant. PRINCIPAUX CRITÈRES DE JUGEMENT : Le critère de jugement principal dans chaque cohorte était la différence entre le zilébésiran et le placebo dans la variation par rapport à l'inclusion de la PAS ambulatoire moyenne sur 24 heures à 3 mois.
Sur 1491 patients entrant dans la phase d'introduction, 663 (130 recevant de l'indapamide, 240 recevant de l'amlodipine, et 293 recevant de l'olmésartan) ont été randomisés pour recevoir le zilébésiran (n = 332) ou un placebo (n = 331). La différence moyenne par moindres carrés entre le zilébésiran et le placebo dans la variation par rapport à l'inclusion jusqu'à 3 mois de la PAS ambulatoire moyenne sur 24 heures était de -12,1 mm Hg (IC à 95 %, -16,5 à -7,6 ; p<0,001) pour l'indapamide, de -9,7 mm Hg (IC à 95 %, -12,9 à -6,6 ; p<0,001) pour l'amlodipine, et de -4,5 mm Hg (IC à 95 %, -8,2 à -0,8 ; p=0,02) pour l'olmésartan. Dans toutes les cohortes, davantage de patients recevant le zilébésiran que le placebo ont présenté des événements d'hyperkaliémie (18 [5,5 %] contre 6 [1,8 %]), d'hypotension (14 [4,3 %] contre 7 [2,1 %]), et d'insuffisance rénale aiguë (16 [4,9 %] contre 5 [1,5 %]), mais la plupart des épisodes étaient légers et se sont résolus sans intervention médicale.
Chez les patients présentant une hypertension non contrôlée malgré un traitement par indapamide, amlodipine, ou olmésartan, l'ajout d'une dose unique de zilébésiran a entraîné des réductions significatives de la PAS par rapport au placebo à 3 mois, avec de faibles taux d'événements indésirables graves.
