Η δοκιμή SHASTA-2 κατέδειξε ότι η πλοζασιράνη, ένα siRNA που στοχεύει την APOC3, μειώνει δραματικά τα τριγλυκερίδια σε ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία. Η ένεση που χορηγείται δύο φορές ετησίως προσφέρει μια μεταμορφωτική προσέγγιση για αυτή τη δυσίατη λιπιδαιμική διαταραχή και τον σχετιζόμενο κίνδυνο παγκρεατίτιδας.
Να προσδιοριστεί η ανεκτικότητα, η αποτελεσματικότητα και η δόση της πλοζασιράνης, ενός φαρμάκου μικρού παρεμβαλλόμενου RNA (siRNA) στοχευμένου στην APOC3, για τη μείωση των επιπέδων τριγλυκεριδίων και απολιποπρωτεΐνης C3 (APOC3, ρυθμιστής του μεταβολισμού των τριγλυκεριδίων) και να αξιολογηθούν οι επιδράσεις της σε άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους σε ασθενείς με sHTG. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ, ΠΛΑΙΣΙΟ ΚΑΙ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΕΣ: Η Study to Evaluate ARO-APOC3 in Adults With Severe Hypertriglyceridemia (SHASTA-2) ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή φάσης 2b με εύρεση δόσης, που εντάχθηκαν ενήλικες με sHTG σε 74 κέντρα στις ΗΠΑ, την Ευρώπη, τη Νέα Ζηλανδία, την Αυστραλία, και τον Καναδά από τις 31 Μαΐου 2021 έως τις 31 Αυγούστου 2023. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας στο εύρος 500 έως 4000 mg/dl (για μετατροπή σε χιλιοστόμολα ανά λίτρο, πολλαπλασιάστε επί 0,0113) ενώ βρίσκονταν υπό σταθερή υπολιπιδαιμική θεραπεία.
Οι συμμετέχοντες έλαβαν 2 υποδόριες δόσεις πλοζασιράνης (10, 25, ή 50 mg) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο την ημέρα 1 και στην εβδομάδα 12, και παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 48. ΚΥΡΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ: Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησε τη διαφορά, αφαιρουμένου του εικονικού φαρμάκου, στους μέσους όρους της ποσοστιαίας μεταβολής τριγλυκεριδίων στην εβδομάδα 24. Χρησιμοποιήθηκαν επαναλαμβανόμενες μετρήσεις μεικτού μοντέλου για τη στατιστική μοντελοποίηση.
Από 229 ασθενείς, 226 (μέση ηλικία [SD], 55 [11] έτη· 176 άνδρες [78%]) συμπεριλήφθηκαν στην κύρια ανάλυση. Το μέσο (SD) επίπεδο τριγλυκεριδίων στην έναρξη ήταν 897 (625) mg/dl και το επίπεδο APOC3 στο πλάσμα ήταν 32 (16) mg/dl. Η πλοζασιράνη προκάλεσε σημαντικές δοσοεξαρτώμενες, αφαιρουμένου του εικονικού φαρμάκου, μέσες μειώσεις ελαχίστων τετραγώνων (LS) στα επίπεδα τριγλυκεριδίων (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) της τάξης του -57% (ΔΕ 95%, -71,9% έως -42,1%· p<0,001), που οφείλονταν σε μειώσεις APOC3, αφαιρουμένου του εικονικού φαρμάκου, της τάξης του -77% (ΔΕ 95%, -89,1% έως -65,8%· p<0,001) στην εβδομάδα 24 με την υψηλότερη δόση. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν πλοζασιράνη, 144 από 159 (90,6%) πέτυχαν επίπεδο τριγλυκεριδίων κάτω από 500 mg/dl. Η πλοζασιράνη σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στο επίπεδο χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), η οποία ήταν σημαντική σε ασθενείς που λάμβαναν την υψηλότερη δόση (αύξηση μέσου όρου LS, αφαιρουμένου του εικονικού φαρμάκου, 60% [ΔΕ 95%, 31%-89%· p<0,001]). Ωστόσο, τα επίπεδα απολιποπρωτεΐνης B (ApoB) δεν αυξήθηκαν, και τα επίπεδα χοληστερόλης μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (μη-HDL-C) μειώθηκαν σημαντικά σε όλες τις δόσεις, με μεταβολή, αφαιρουμένου του εικονικού φαρμάκου, -20% στην υψηλότερη δόση. Υπήρξαν επίσης σημαντικές διαρκείς μειώσεις στην υπολειμματική χοληστερόλη και στην ApoB48, καθώς και αυξήσεις στο επίπεδο HDL-C έως την εβδομάδα 48. Τα ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν πλοζασιράνη έναντι εικονικού φαρμάκου. Τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν ήπια έως μέτρια, δεν θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία, και κανένα δεν οδήγησε σε διακοπή ή θάνατο.
Σε αυτή την τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με sHTG, η πλοζασιράνη μείωσε τα επίπεδα τριγλυκεριδίων, τα οποία έπεσαν κάτω από το όριο των 500 mg/dl κινδύνου οξείας παγκρεατίτιδας στους περισσότερους συμμετέχοντες. Άλλες παράμετροι λιποπρωτεΐνης σχετιζόμενες με τα τριγλυκερίδια βελτιώθηκαν. Παρατηρήθηκε αύξηση του επιπέδου LDL-C, αλλά χωρίς μεταβολή στο επίπεδο ApoB και με μείωση του επιπέδου μη-HDL-C. Το προφίλ ασφάλειας ήταν γενικά ευνοϊκό σε όλες τις δόσεις. Θα απαιτηθούν επιπλέον μελέτες για να προσδιοριστεί εάν η πλοζασιράνη διαμορφώνει ευνοϊκά τον κίνδυνο επιπλοκών που σχετίζονται με sHTG.
