Lo studio SHASTA-2 ha dimostrato che plozasiran, un siRNA diretto contro APOC3, riduce drasticamente i trigliceridi nei pazienti con ipertrigliceridemia grave. L'iniezione somministrata due volte all'anno offre un approccio trasformativo per questo disturbo lipidico difficile da trattare e il rischio di pancreatite associato.
Determinare la tollerabilità, l'efficacia e la dose di plozasiran, un farmaco a piccolo RNA interferente (siRNA) diretto contro APOC3, per ridurre i livelli di trigliceridi e apolipoproteina C3 (APOC3, regolatore del metabolismo dei trigliceridi) e valutare i suoi effetti su altri parametri lipidici in pazienti con sHTG. DISEGNO, CONTESTO E PARTECIPANTI: Lo Study to Evaluate ARO-APOC3 in Adults With Severe Hypertriglyceridemia (SHASTA-2) era uno studio clinico randomizzato di fase 2b, controllato con placebo, in doppio cieco, con ricerca della dose, che ha arruolato adulti con sHTG in 74 centri negli Stati Uniti, in Europa, in Nuova Zelanda, in Australia, e in Canada dal 31 maggio 2021 al 31 agosto 2023. I pazienti idonei presentavano livelli di trigliceridi a digiuno nell'intervallo di 500-4000 mg/dl (per convertire in millimoli per litro, moltiplicare per 0,0113) durante un trattamento ipolipemizzante stabile.
I partecipanti hanno ricevuto 2 dosi sottocutanee di plozasiran (10, 25, o 50 mg) o placebo corrispondente il giorno 1 e alla settimana 12, ed è stato effettuato un follow-up fino alla settimana 48. ESITI E MISURE PRINCIPALI: L'esito primario ha valutato la differenza corretta per il placebo nelle medie della variazione percentuale dei trigliceridi alla settimana 24. Per la modellazione statistica sono state utilizzate misure ripetute a modello misto.
Di 229 pazienti, 226 (età media [DS], 55 [11] anni; 176 maschi [78%]) sono stati inclusi nell'analisi primaria. Il livello medio (DS) di trigliceridi al basale era di 897 (625) mg/dl e il livello plasmatico di APOC3 era di 32 (16) mg/dl. Plozasiran ha indotto significative riduzioni medie dose-dipendenti, corrette per placebo, mediante minimi quadrati (LS), dei livelli di trigliceridi (esito primario) del -57% (IC al 95%, da -71,9% a -42,1%; p<0,001), determinate da riduzioni corrette per placebo di APOC3 del -77% (IC al 95%, da -89,1% a -65,8%; p<0,001) alla settimana 24 con la dose più alta. Tra i pazienti trattati con plozasiran, 144 su 159 (90,6%) hanno raggiunto un livello di trigliceridi inferiore a 500 mg/dl. Plozasiran è stato associato ad aumenti dose-dipendenti del livello di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), significativo nei pazienti che ricevevano la dose più alta (aumento medio LS corretto per placebo del 60% [IC al 95%, 31%-89%; p<0,001]). Tuttavia, i livelli di apolipoproteina B (ApoB) non sono aumentati, e i livelli di colesterolo non legato a lipoproteine ad alta densità (non-HDL-C) sono diminuiti significativamente a tutte le dosi, con una variazione corretta per placebo del -20% alla dose più alta. Vi sono state anche riduzioni durature significative del colesterolo residuo e dell'ApoB48, nonché aumenti del livello di HDL-C fino alla settimana 48. I tassi di eventi avversi erano simili nei pazienti trattati con plozasiran rispetto al placebo. Gli eventi avversi gravi erano da lievi a moderati, non considerati correlati al trattamento, e nessuno ha portato a interruzione o morte.
In questo studio clinico randomizzato su pazienti con sHTG, plozasiran ha ridotto i livelli di trigliceridi, che nella maggior parte dei partecipanti sono scesi al di sotto della soglia di 500 mg/dl di rischio di pancreatite acuta. Altri parametri lipoproteici correlati ai trigliceridi sono migliorati. È stato osservato un aumento del livello di LDL-C ma senza variazioni del livello di ApoB e con una diminuzione del livello di non-HDL-C. Il profilo di sicurezza è stato generalmente favorevole a tutte le dosi. Saranno necessari ulteriori studi per determinare se plozasiran moduli favorevolmente il rischio di complicanze associate a sHTG.
