Die SHASTA-2-Studie zeigte, dass Plozasiran, eine siRNA, die auf APOC3 abzielt, die Triglyceride bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie drastisch senkt. Die zweimal jährlich verabreichte Injektion bietet einen transformativen Ansatz für diese schwer zu behandelnde Fettstoffwechselstörung und das damit verbundene Pankreatitisrisiko.
Die Verträglichkeit, Wirksamkeit und Dosis von Plozasiran, einem gegen APOC3 gerichteten Small-interfering-RNA-Arzneimittel (siRNA), zur Senkung der Triglycerid- und Apolipoprotein-C3-Spiegel (APOC3, Regulator des Triglyceridstoffwechsels) zu bestimmen und seine Wirkungen auf andere Lipidparameter bei Patienten mit sHTG zu bewerten. DESIGN, SETTING UND TEILNEHMER: Die Study to Evaluate ARO-APOC3 in Adults With Severe Hypertriglyceridemia (SHASTA-2) war eine placebokontrollierte, doppelblinde, dosisfindende, randomisierte klinische Phase-2b-Studie, die Erwachsene mit sHTG an 74 Zentren in den USA, Europa, Neuseeland, Australien und Kanada vom 31. Mai 2021 bis zum 31. August 2023 einschloss. Geeignete Patienten hatten Nüchtern-Triglyceridspiegel im Bereich von 500 bis 4000 mg/dl (zur Umrechnung in Millimol pro Liter mit 0,0113 multiplizieren) unter stabiler lipidsenkender Behandlung.
Die Teilnehmer erhielten 2 subkutane Dosen Plozasiran (10, 25 oder 50 mg) oder ein entsprechendes Placebo an Tag 1 und in Woche 12 und wurden bis Woche 48 nachbeobachtet. HAUPTZIELGRÖSSEN UND MESSGRÖSSEN: Der primäre Endpunkt bewertete den placebobereinigten Unterschied der mittleren prozentualen Triglyceridveränderung in Woche 24. Für die statistische Modellierung wurde ein Mixed-Model-Ansatz mit wiederholten Messungen verwendet.
Von 229 Patienten wurden 226 (mittleres Alter [SD] 55 [11] Jahre; 176 männlich [78 %]) in die primäre Analyse eingeschlossen. Der mittlere (SD) Ausgangstriglyceridspiegel betrug 897 (625) mg/dl und der Plasma-APOC3-Spiegel 32 (16) mg/dl. Plozasiran führte zu signifikanten dosisabhängigen placebobereinigten Least-Squares(LS)-Mittelwertreduktionen der Triglyceridspiegel (primärer Endpunkt) von -57 % (95 %-KI, -71,9 % bis -42,1 %; p<0,001), bedingt durch placebobereinigte Reduktionen von APOC3 um -77 % (95 %-KI, -89,1 % bis -65,8 %; p<0,001) in Woche 24 bei der höchsten Dosis. Unter den mit Plozasiran behandelten Patienten erreichten 144 von 159 (90,6 %) einen Triglyceridspiegel unter 500 mg/dl. Plozasiran war mit dosisabhängigen Anstiegen des LDL-Cholesterinspiegels (Low-Density-Lipoprotein) assoziiert, was bei Patienten unter der höchsten Dosis signifikant war (placebobereinigter LS-Mittelwertanstieg 60 % (95 %-KI, 31 %-89 %; p<0,001). Die Apolipoprotein-B(ApoB)-Spiegel stiegen jedoch nicht an, und die Non-HDL-Cholesterinspiegel (High-Density-Lipoprotein) sanken bei allen Dosen signifikant, mit einer placebobereinigten Veränderung von -20 % bei der höchsten Dosis. Es zeigten sich außerdem signifikante dauerhafte Reduktionen von Remnant-Cholesterin und ApoB48 sowie Anstiege des HDL-Cholesterinspiegels bis Woche 48. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren bei mit Plozasiran behandelten Patienten und Placebo ähnlich. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren leicht bis mäßig, wurden nicht als behandlungsbedingt eingestuft, und keines führte zum Abbruch oder zum Tod.
In dieser randomisierten klinischen Studie an Patienten mit sHTG senkte Plozasiran die Triglyceridspiegel, die bei den meisten Teilnehmern unter den Schwellenwert von 500 mg/dl für das Risiko einer akuten Pankreatitis fielen. Andere triglyceridbezogene Lipoproteinparameter verbesserten sich. Es wurde ein Anstieg des LDL-C-Spiegels beobachtet, jedoch ohne Veränderung des ApoB-Spiegels und mit einem Rückgang des Non-HDL-C-Spiegels. Das Sicherheitsprofil war bei allen Dosen im Allgemeinen günstig. Weitere Studien sind erforderlich, um zu bestimmen, ob Plozasiran das Risiko sHTG-assoziierter Komplikationen günstig moduliert.
