El ensayo SHASTA-2 demostró que plozasiran, un ARNip dirigido contra APOC3, reduce drásticamente los triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia grave. La inyección administrada dos veces al año ofrece un enfoque transformador para este trastorno lipídico de difícil tratamiento y el riesgo de pancreatitis asociado.
Determinar la tolerabilidad, la eficacia y la dosis de plozasiran, un fármaco de ARN pequeño de interferencia (ARNip) dirigido contra APOC3, para reducir los niveles de triglicéridos y apolipoproteína C3 (APOC3, regulador del metabolismo de los triglicéridos) y evaluar sus efectos sobre otros parámetros lipídicos en pacientes con HTGs. DISEÑO, ÁMBITO Y PARTICIPANTES: El Study to Evaluate ARO-APOC3 in Adults With Severe Hypertriglyceridemia (SHASTA-2) fue un ensayo clínico aleatorizado de fase 2b, controlado con placebo, doble ciego, de búsqueda de dosis, que incluyó a adultos con HTGs en 74 centros de EE. UU., Europa, Nueva Zelanda, Australia, y Canadá, desde el 31 de mayo de 2021 hasta el 31 de agosto de 2023. Los pacientes elegibles tenían niveles de triglicéridos en ayunas en el rango de 500 a 4000 mg/dl (para convertir a milimoles por litro, multiplicar por 0,0113) mientras recibían un tratamiento hipolipemiante estable.
Los participantes recibieron 2 dosis subcutáneas de plozasiran (10, 25, o 50 mg) o un placebo equivalente el día 1 y en la semana 12, y se les realizó un seguimiento hasta la semana 48. RESULTADOS Y MEDIDAS PRINCIPALES: El criterio de valoración principal evaluó la diferencia ajustada por placebo en las medias del cambio porcentual de triglicéridos en la semana 24. Se utilizaron medidas repetidas de modelo mixto para el modelado estadístico.
De 229 pacientes, 226 (edad media [DE], 55 [11] años; 176 varones [78 %]) se incluyeron en el análisis principal. El nivel medio (DE) de triglicéridos basal fue de 897 (625) mg/dl y el nivel plasmático de APOC3 fue de 32 (16) mg/dl. Plozasiran indujo reducciones medias significativas dependientes de la dosis, ajustadas por placebo, por mínimos cuadrados (LS) en los niveles de triglicéridos (criterio de valoración principal) del -57 % (IC del 95 %, -71,9 % a -42,1 %; p<0,001), impulsadas por reducciones ajustadas por placebo de APOC3 del -77 % (IC del 95 %, -89,1 % a -65,8 %; p<0,001) en la semana 24 con la dosis más alta. Entre los pacientes tratados con plozasiran, 144 de 159 (90,6 %) alcanzaron un nivel de triglicéridos inferior a 500 mg/dl. Plozasiran se asoció con aumentos dependientes de la dosis en el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), que fue significativo en los pacientes que recibieron la dosis más alta (aumento medio por LS ajustado por placebo del 60 % [IC del 95 %, 31 %-89 %; p<0,001]). Sin embargo, los niveles de apolipoproteína B (ApoB) no aumentaron, y los niveles de colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (no-HDL-C) disminuyeron significativamente en todas las dosis, con un cambio ajustado por placebo del -20 % en la dosis más alta. También hubo reducciones significativas y duraderas en el colesterol remanente y en ApoB48, así como aumentos en el nivel de HDL-C hasta la semana 48. Las tasas de eventos adversos fueron similares entre los pacientes tratados con plozasiran y placebo. Los eventos adversos graves fueron leves a moderados, no se consideraron relacionados con el tratamiento, y ninguno provocó interrupción o muerte.
En este ensayo clínico aleatorizado en pacientes con HTGs, plozasiran redujo los niveles de triglicéridos, que en la mayoría de los participantes cayeron por debajo del umbral de 500 mg/dl de riesgo de pancreatitis aguda. Otros parámetros lipoproteicos relacionados con los triglicéridos mejoraron. Se observó un aumento del nivel de LDL-C, pero sin cambios en el nivel de ApoB y con una disminución del nivel de no-HDL-C. El perfil de seguridad fue en general favorable en todas las dosis. Se necesitarán estudios adicionales para determinar si plozasiran modula favorablemente el riesgo de complicaciones asociadas a la HTGs.
