L'essai SHASTA-2 a démontré que le plozasiran, un ARNsi ciblant l'APOC3, réduisait drastiquement les triglycérides chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère. L'injection administrée deux fois par an offre une approche transformatrice pour ce trouble lipidique difficile à traiter et le risque de pancréatite associé.
Déterminer la tolérance, l'efficacité et la dose du plozasiran, un médicament à ARN interférent court (ARNsi) ciblant l'APOC3, pour abaisser les taux de triglycérides et d'apolipoprotéine C3 (APOC3, régulateur du métabolisme des triglycérides) et évaluer ses effets sur d'autres paramètres lipidiques chez les patients atteints d'HTGs. CONCEPTION, CONTEXTE ET PARTICIPANTS : L'étude Study to Evaluate ARO-APOC3 in Adults With Severe Hypertriglyceridemia (SHASTA-2) était un essai clinique randomisé de phase 2b, contrôlé par placebo, en double aveugle, avec recherche de dose, incluant des adultes atteints d'HTGs dans 74 centres aux États-Unis, en Europe, en Nouvelle-Zélande, en Australie, et au Canada, du 31 mai 2021 au 31 août 2023. Les patients éligibles présentaient des taux de triglycérides à jeun compris entre 500 et 4000 mg/dl (pour convertir en millimoles par litre, multiplier par 0,0113) tout en recevant un traitement hypolipémiant stable.
Les participants ont reçu 2 doses sous-cutanées de plozasiran (10, 25, ou 50 mg) ou un placebo correspondant au jour 1 et à la semaine 12, et ont été suivis jusqu'à la semaine 48. CRITÈRES DE JUGEMENT ET MESURES PRINCIPAUX : Le critère de jugement principal a évalué la différence corrigée du placebo dans les moyennes du changement en pourcentage des triglycérides à la semaine 24. Des mesures répétées à modèle mixte ont été utilisées pour la modélisation statistique.
Sur 229 patients, 226 (âge moyen [ET], 55 [11] ans ; 176 hommes [78 %]) ont été inclus dans l'analyse principale. Le taux moyen (ET) de triglycérides initial était de 897 (625) mg/dl et le taux plasmatique d'APOC3 était de 32 (16) mg/dl. Le plozasiran a induit des réductions moyennes significatives dépendantes de la dose, ajustées sur le placebo, par moindres carrés (LS), des taux de triglycérides (critère de jugement principal) de -57 % (IC à 95 %, -71,9 % à -42,1 % ; p<0,001), portées par des réductions ajustées sur le placebo de l'APOC3 de -77 % (IC à 95 %, -89,1 % à -65,8 % ; p<0,001) à la semaine 24 avec la dose la plus élevée. Parmi les patients traités par plozasiran, 144 des 159 (90,6 %) ont atteint un taux de triglycérides inférieur à 500 mg/dl. Le plozasiran a été associé à des augmentations dépendantes de la dose du taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), significative chez les patients recevant la dose la plus élevée (augmentation moyenne par LS ajustée sur le placebo de 60 % [IC à 95 %, 31 %-89 % ; p<0,001]). Cependant, les taux d'apolipoprotéine B (ApoB) n'ont pas augmenté, et les taux de cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (non-HDL-C) ont diminué significativement à toutes les doses, avec un changement ajusté sur le placebo de -20 % à la dose la plus élevée. Il y a également eu des réductions durables significatives du cholestérol résiduel et de l'ApoB48, ainsi que des augmentations du taux de HDL-C jusqu'à la semaine 48. Les taux d'événements indésirables étaient similaires chez les patients traités par plozasiran par rapport au placebo. Les événements indésirables graves étaient légers à modérés, non considérés comme liés au traitement, et aucun n'a entraîné d'arrêt ou de décès.
Dans cet essai clinique randomisé chez des patients atteints d'HTGs, le plozasiran a réduit les taux de triglycérides, qui sont tombés en dessous du seuil de 500 mg/dl de risque de pancréatite aiguë chez la plupart des participants. D'autres paramètres lipoprotéiques liés aux triglycérides se sont améliorés. Une augmentation du taux de LDL-C a été observée mais sans changement du taux d'ApoB et avec une diminution du taux de non-HDL-C. Le profil de sécurité était globalement favorable à toutes les doses. Des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si le plozasiran module favorablement le risque de complications associées à l'HTGs.
