Αυτή η ανάλυση της SUMMIT επιβεβαίωσε ότι η τιρζεπατίδη ωφελεί σταθερά τους ασθενείς με HFpEF, ανεξάρτητα από τον ΔΜΣ, τις μετρήσεις κεντρικής παχυσαρκίας, ή τον βαθμό απώλειας βάρους που επιτεύχθηκε, υποστηρίζοντας τη χρήση του φαρμάκου σε όλο το φάσμα της παχυσαρκίας.
Η δοκιμή SUMMIT έδειξε ότι ο μακράς δράσης αγωνιστής των υποδοχέων γλυκοζο-εξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου και πεπτιδίου-1 όμοιου με το γλυκαγόνο, η τιρζεπατίδη, μείωσε τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου ή επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας (HF) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF) σχετιζόμενη με την παχυσαρκία. Οι επιδράσεις ενδέχεται να διαφέρουν ανάλογα με τη σοβαρότητα, την κατανομή, ή το μέγεθος της απώλειας βάρους στην αρχική τιμή.
Σε αυτή την ανάλυση, οι συγγραφείς συνέκριναν τα βασικά χαρακτηριστικά και τις επιδράσεις της τιρζεπατίδης στο πρωτεύον και σε άλλα καταληκτικά σημεία ανάλογα με τη σοβαρότητα και την κατανομή της παχυσαρκίας στην αρχική τιμή, και διερευνήσαμε τις σχέσεις μεταξύ του βαθμού απώλειας βάρους που επιτεύχθηκε και των αποτελεσμάτων.
Στη δοκιμή SUMMIT, 731 ασθενείς με HFpEF λειτουργικής τάξης NYHA II-IV και δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ≥30 kg/m2 κατανεμήθηκαν τυχαία σε τιρζεπατίδη (n = 364) ή εικονικό φάρμακο (n = 367). Τα πρωτεύοντα αποτελέσματα ήταν ο χρόνος έως τον καρδιαγγειακό θάνατο ή την επιδείνωση της HF και η μεταβολή στη Βαθμολογία Κλινικής Σύνοψης του Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) στις 52 εβδομάδες. Βασικά δευτερεύοντα αποτελέσματα περιελάμβαναν μεταβολές στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών (6MWD), στην C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), και στο σωματικό βάρος (BW) στις 52 εβδομάδες. Σε αυτή τη δευτερεύουσα ανάλυση, τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αναλύθηκαν με βάση τη σοβαρότητα (ΔΜΣ) και την κατανομή (λόγος περιφέρειας μέσης προς ύψος [WHR]) της παχυσαρκίας. Τα καταληκτικά σημεία χρόνου έως το επεισόδιο αναλύθηκαν με χρήση μοντέλου παλινδρόμησης Cox, και τα συνεχή καταληκτικά σημεία αξιολογήθηκαν με χρήση μοντέλου μικτών επιδράσεων για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις. Αξιολογήθηκαν επίσης οι σχέσεις μεταξύ των μεταβολών στο BW και στην περιφέρεια μέσης (WC) υπό θεραπεία με τιρζεπατίδη και των μεταβολών στα βασικά καταληκτικά σημεία.
Οι ασθενείς με HFpEF σχετιζόμενη με την παχυσαρκία και υψηλότερο ΔΜΣ ήταν νεότεροι και πιο πιθανό να είναι γυναίκες, με πιο σοβαρά συμπτώματα HF και σωματικούς περιορισμούς, μεγαλύτερη επέκταση όγκου παρά τη μεγαλύτερη χρήση διουρητικών και χαμηλότερα επίπεδα νατριουρητικών πεπτιδίων, και πιο σοβαρή συστηματική φλεγμονή σε σύγκριση με ασθενείς με χαμηλότερο ΔΜΣ. Αυτά τα ευρήματα ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοια κατά τη σύγκριση ασθενών με βάση τον αρχικό WHR, αλλά όσοι είχαν υψηλότερο WHR είχαν επίσης χειρότερη ικανότητα άσκησης και πιο σοβαρή νεφρική νόσο. Δεν υπήρξε ένδειξη ετερογένειας στην επίδραση της τιρζεπατίδης στον κίνδυνο επιδείνωσης της HF ή καρδιαγγειακού θανάτου ανά τερτημόριο ΔΜΣ ή WHR. Ωστόσο, με αυξανόμενα τερτημόρια αρχικού ΔΜΣ, παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες βελτιώσεις στην 6MWD (εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας [ETD]: 9,9 έναντι 26,3 έναντι 37,5 m· p = 0,025), και μεγαλύτερες μειώσεις στο BW (ETD: -10,7% έναντι -11,8% έναντι -14,4%· p = 0,006) και στη συστολική αρτηριακή πίεση (ETD: -1,00 έναντι -6,65 έναντι -6,62 mmHg· p = 0,035) με τιρζεπατίδη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, με τάση για μεγαλύτερη βελτίωση στο KCCQ-CSS (p = 0,097). Μεταξύ όσων κατανεμήθηκαν τυχαία σε τιρζεπατίδη, μεγαλύτερη απώλεια βάρους στις 52 εβδομάδες σχετιζόταν με μεγαλύτερες βελτιώσεις στην 6MWD, στο KCCQ-CSS, στην CRP, και στην αρτηριακή πίεση, και μεγαλύτερη μείωση του WC σχετιζόταν με μεγαλύτερες αυξήσεις στην 6MWD και στο KCCQ-CSS. Οι ασθενείς με αυξημένο WHR αλλά χαμηλότερο ΔΜΣ είχαν υψηλότερη λειτουργική τάξη NYHA και υψηλότερο Ν-τελικό προ-Β τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, χειρότερη νεφρική λειτουργία, και χαμηλότερη 6MWD σε σύγκριση με όσους είχαν χαμηλότερο WHR αλλά υψηλότερο ΔΜΣ.
Μεταξύ ασθενών με HFpEF σχετιζόμενη με την παχυσαρκία, υψηλότερος ΔΜΣ σχετίζεται με νεότερη ηλικία, γυναικείο φύλο, μεγαλύτερη υπερφόρτωση όγκου και φλεγμονή, και πιο σοβαρή HF, και όσοι είχαν μεγαλύτερο WHR παρουσίασαν επίσης μεγαλύτερη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και της ικανότητας άσκησης. Η τιρζεπατίδη μείωσε σταθερά τον κίνδυνο HF ή καρδιαγγειακού θανάτου ανεξάρτητα από τον αρχικό ΔΜΣ, υπήρχαν όμως ενδείξεις μεγαλύτερης βελτίωσης στην 6MWD σε όσους είχαν υψηλότερο ΔΜΣ στην αρχική τιμή. Μεγαλύτερη απώλεια βάρους υπό θεραπεία με τιρζεπατίδη σχετιζόταν με μεγαλύτερες βελτιώσεις στην 6MWD και στο KCCQ. (A Study of Tirzepatide [LY3298176] in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction [HfpEF] and Obesity [SUMMIT]; NCT04847557).
