Αυτή η δοκιμή αξιολόγησε την ολεζαρσένη ειδικά σε ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία και κίνδυνο παγκρεατίτιδας, καταδεικνύοντας δραματική μείωση των τριγλυκεριδίων και πρόληψη της παγκρεατίτιδας. Η αντινοηματική θεραπεία που στοχεύει την APOC3 προσφέρει μια οριστική λύση για αυτή την επικίνδυνη μεταβολική κατάσταση.
Οι ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία έχουν αυξημένο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ολεζαρσένης, ενός αντινοηματικού ολιγονουκλεοτιδίου που στοχεύει το αγγελιαφόρο RNA (mRNA) της απολιποπρωτεΐνης C-III, δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
Διεξήγαμε δύο διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (CORE-TIMI 72a και CORE2-TIMI 72b). Ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία κατανεμήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 να λάβουν ολεζαρσένη σε δόση 50 mg, ολεζαρσένη σε δόση 80 mg, ή εικονικό φάρμακο μηνιαίως για 12 μήνες. Το πρωτεύον αποτέλεσμα ήταν η ποσοστιαία μεταβολή του επιπέδου τριγλυκεριδίων στους 6 μήνες, αναφερόμενη ως η διαφορά μεταξύ κάθε ομάδας δόσης ολεζαρσένης και της ομάδας εικονικού φαρμάκου (μεταβολή προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο). Τα δευτερεύοντα λιπιδαιμικά αποτελέσματα περιελάμβαναν την ποσοστιαία μεταβολή του επιπέδου τριγλυκεριδίων στους 12 μήνες και της απολιποπρωτεΐνης C-III, της υπολειμματικής χοληστερόλης, και της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης μη υψηλής πυκνότητας (μη HDL) στους 6 και 12 μήνες. Τα συμβάντα οξείας παγκρεατίτιδας αξιολογήθηκαν και στις δύο δοκιμές.
Συνολικά 1061 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην κύρια ανάλυση (617 στη δοκιμή CORE-TIMI 72a και 444 στη δοκιμή CORE2-TIMI 72b). Στους 6 μήνες, η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στο επίπεδο τριγλυκεριδίων ήταν -62,9 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα ολεζαρσένης 50 mg και -72,2 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα ολεζαρσένης 80 mg στη δοκιμή CORE-TIMI 72a, και ήταν -49,2 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα ολεζαρσένης 50 mg και -54,5 ποσοστιαίες μονάδες στην ομάδα ολεζαρσένης 80 mg στη δοκιμή CORE2-TIMI 72b (P < 0,001 για όλες τις συγκρίσεις ολεζαρσένης με εικονικό φάρμακο). Οι μειώσεις στα επίπεδα τριγλυκεριδίων, απολιποπρωτεΐνης C-III, υπολειμματικής χοληστερόλης, και μη HDL χοληστερόλης ήταν μεγαλύτερες με την ολεζαρσένη απ' ό,τι με το εικονικό φάρμακο (P < 0,001 για όλες τις συγκρίσεις). Η επίπτωση οξείας παγκρεατίτιδας ήταν χαμηλότερη με την ολεζαρσένη απ' ό,τι με το εικονικό φάρμακο (μέσος λόγος επίπτωσης, 0,15· διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 0,05 έως 0,40· P < 0,001). Η επίπτωση οποιωνδήποτε ανεπιθύμητων συμβάντων φάνηκε παρόμοια μεταξύ των ομάδων της δοκιμής. Αυξήσεις στα επίπεδα ηπατικών ενζύμων και θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <100.000 ανά μικρόλιτρο) ήταν πιο συχνές με τη δόση των 80 mg ολεζαρσένης, και παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στο κλάσμα ηπατικού λίπους.
Μεταξύ ασθενών με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία, η θεραπεία με ολεζαρσένη οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του επιπέδου τριγλυκεριδίων στους 6 μήνες και της επίπτωσης οξείας παγκρεατίτιδας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. (Χρηματοδοτήθηκε από την Ionis Pharmaceuticals· αριθμοί ClinicalTrials.gov των CORE-TIMI 72a και CORE2-TIMI 72b, NCT05079919 και NCT05552326.)
