Diese Studie untersuchte Olezarsen speziell bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie und Pankreatitisrisiko und zeigte eine dramatische Senkung der Triglyceride sowie eine Prävention der Pankreatitis. Die auf APOC3 abzielende Antisense-Therapie bietet eine definitive Lösung für diese gefährliche Stoffwechselerkrankung.
Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie haben ein erhöhtes Risiko für eine akute Pankreatitis. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Olezarsen, einem Antisense-Oligonukleotid, das auf die Boten-RNA (mRNA) von Apolipoprotein C-III abzielt, wurden in dieser Population noch nicht nachgewiesen.
Wir führten zwei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien durch (CORE-TIMI 72a und CORE2-TIMI 72b). Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatlich über 12 Monate entweder Olezarsen in einer Dosis von 50 mg, Olezarsen in einer Dosis von 80 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Triglyceridspiegels nach 6 Monaten, angegeben als Unterschied zwischen jeder Olezarsen-Dosisgruppe und der Placebogruppe (placebo-adjustierte Veränderung). Sekundäre Lipid-Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung des Triglyceridspiegels nach 12 Monaten sowie von Apolipoprotein C-III, Remnant-Cholesterin und Nicht-High-Density-Lipoprotein(Nicht-HDL)-Cholesterin nach 6 und 12 Monaten. Ereignisse einer akuten Pankreatitis wurden über beide Studien hinweg erfasst.
Insgesamt wurden 1061 Patienten in die primäre Analyse eingeschlossen (617 in der CORE-TIMI 72a-Studie und 444 in der CORE2-TIMI 72b-Studie). Nach 6 Monaten betrug die placebo-adjustierte mittlere Veränderung (Methode der kleinsten Quadrate) des Triglyceridspiegels gegenüber dem Ausgangswert in der CORE-TIMI 72a-Studie -62,9 Prozentpunkte in der Olezarsen-50-mg-Gruppe und -72,2 Prozentpunkte in der Olezarsen-80-mg-Gruppe, und in der CORE2-TIMI 72b-Studie -49,2 Prozentpunkte in der Olezarsen-50-mg-Gruppe und -54,5 Prozentpunkte in der Olezarsen-80-mg-Gruppe (P < 0,001 für alle Vergleiche von Olezarsen mit Placebo). Die Rückgänge der Spiegel von Triglyceriden, Apolipoprotein C-III, Remnant-Cholesterin und Nicht-HDL-Cholesterin waren unter Olezarsen stärker ausgeprägt als unter Placebo (P < 0,001 für alle Vergleiche). Die Inzidenz einer akuten Pankreatitis war unter Olezarsen niedriger als unter Placebo (mittleres Ratenverhältnis 0,15; 95 %-Konfidenzintervall 0,05 bis 0,40; P < 0,001). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse jeglicher Art erschien über die Studiengruppen hinweg ähnlich. Erhöhungen der Leberenzymwerte und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <100.000 pro Mikroliter) traten unter der 80-mg-Dosis von Olezarsen häufiger auf, und es wurde ein dosisabhängiger Anstieg des hepatischen Fettanteils beobachtet.
Bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie führte die Behandlung mit Olezarsen im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant stärkeren Senkung des Triglyceridspiegels nach 6 Monaten sowie der Inzidenz einer akuten Pankreatitis. (Finanziert durch Ionis Pharmaceuticals; CORE-TIMI 72a- und CORE2-TIMI 72b-ClinicalTrials.gov-Nummern NCT05079919 und NCT05552326.)
