Cet essai a évalué l'olézarsen spécifiquement chez des patients présentant une hypertriglycéridémie sévère et un risque de pancréatite, démontrant une réduction spectaculaire des triglycérides et une prévention de la pancréatite. Le traitement antisens ciblant l'APOC3 offre une solution définitive pour cette affection métabolique dangereuse.
Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ont un risque accru de pancréatite aiguë. L'efficacité et la sécurité de l'olézarsen, un oligonucléotide antisens ciblant l'ARN messager de l'apolipoprotéine C-III, n'ont pas été établies dans cette population.
Nous avons mené deux essais en double aveugle, randomisés, contrôlés contre placebo (CORE-TIMI 72a et CORE2-TIMI 72b). Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir l'olézarsen à une dose de 50 mg, l'olézarsen à une dose de 80 mg, ou un placebo, mensuellement pendant 12 mois. Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage du taux de triglycérides à 6 mois, rapportée comme la différence entre chaque groupe de dose d'olézarsen et le groupe placebo (variation ajustée sur le placebo). Les critères lipidiques secondaires comprenaient la variation en pourcentage du taux de triglycérides à 12 mois ainsi que de l'apolipoprotéine C-III, du cholestérol résiduel et du cholestérol des lipoprotéines non de haute densité (non-HDL) à 6 et 12 mois. Les événements de pancréatite aiguë ont été évalués dans les deux essais.
Au total, 1061 patients ont été inclus dans l'analyse principale (617 dans l'essai CORE-TIMI 72a et 444 dans l'essai CORE2-TIMI 72b). À 6 mois, la variation moyenne ajustée sur le placebo (moindres carrés) par rapport à l'inclusion du taux de triglycérides était de -62,9 points de pourcentage dans le groupe olézarsen 50 mg et de -72,2 points de pourcentage dans le groupe olézarsen 80 mg dans l'essai CORE-TIMI 72a, et de -49,2 points de pourcentage dans le groupe olézarsen 50 mg et de -54,5 points de pourcentage dans le groupe olézarsen 80 mg dans l'essai CORE2-TIMI 72b (P < 0,001 pour toutes les comparaisons de l'olézarsen avec le placebo). Les diminutions des taux de triglycérides, d'apolipoprotéine C-III, de cholestérol résiduel et de cholestérol non-HDL étaient plus importantes avec l'olézarsen qu'avec le placebo (P < 0,001 pour toutes les comparaisons). L'incidence de la pancréatite aiguë était plus faible avec l'olézarsen qu'avec le placebo (rapport de taux moyen, 0,15 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,05 à 0,40 ; P < 0,001). L'incidence des événements indésirables, quels qu'ils soient, semblait similaire entre les groupes de l'essai. Des élévations des taux d'enzymes hépatiques et une thrombopénie (numération plaquettaire <100 000 par microlitre) étaient plus fréquentes avec la dose de 80 mg d'olézarsen, et une augmentation dose-dépendante de la fraction de graisse hépatique a été notée.
Chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, le traitement par olézarsen a entraîné une réduction significativement plus importante du taux de triglycérides à 6 mois et de l'incidence de la pancréatite aiguë par rapport au placebo. (Financé par Ionis Pharmaceuticals ; numéros ClinicalTrials.gov de CORE-TIMI 72a et CORE2-TIMI 72b, NCT05079919 et NCT05552326.)
