Questo studio ha valutato olezarsen specificamente in pazienti con ipertrigliceridemia grave e rischio di pancreatite, dimostrando una riduzione drastica dei trigliceridi e la prevenzione della pancreatite. La terapia antisenso mirata all'APOC3 offre una soluzione definitiva per questa pericolosa condizione metabolica.
I pazienti con ipertrigliceridemia grave presentano un rischio aumentato di pancreatite acuta. L'efficacia e la sicurezza di olezarsen, un oligonucleotide antisenso mirato all'RNA messaggero dell'apolipoproteina C-III, non sono state stabilite in questa popolazione.
Abbiamo condotto due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo (CORE-TIMI 72a e CORE2-TIMI 72b). I pazienti con ipertrigliceridemia grave sono stati randomizzati con un rapporto 1:1:1 a ricevere olezarsen a una dose di 50 mg, olezarsen a una dose di 80 mg, o placebo, mensilmente per 12 mesi. L'esito primario era la variazione percentuale del livello di trigliceridi a 6 mesi, riportata come la differenza tra ciascun gruppo di dose di olezarsen e il gruppo placebo (variazione corretta per il placebo). Gli esiti lipidici secondari includevano la variazione percentuale del livello di trigliceridi a 12 mesi e di apolipoproteina C-III, colesterolo residuo e colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (non-HDL) a 6 e 12 mesi. Gli eventi di pancreatite acuta sono stati valutati in entrambi gli studi.
Un totale di 1061 pazienti è stato incluso nell'analisi primaria (617 nello studio CORE-TIMI 72a e 444 nello studio CORE2-TIMI 72b). A 6 mesi, la variazione media corretta per il placebo (minimi quadrati) rispetto al basale nel livello di trigliceridi era di -62,9 punti percentuali nel gruppo olezarsen 50 mg e di -72,2 punti percentuali nel gruppo olezarsen 80 mg nello studio CORE-TIMI 72a, ed era di -49,2 punti percentuali nel gruppo olezarsen 50 mg e di -54,5 punti percentuali nel gruppo olezarsen 80 mg nello studio CORE2-TIMI 72b (P < 0,001 per tutti i confronti di olezarsen con placebo). Le diminuzioni dei livelli di trigliceridi, apolipoproteina C-III, colesterolo residuo e colesterolo non-HDL erano maggiori con olezarsen rispetto al placebo (P < 0,001 per tutti i confronti). L'incidenza di pancreatite acuta era inferiore con olezarsen rispetto al placebo (rapporto medio dei tassi, 0,15; intervallo di confidenza al 95%, 0,05-0,40; P < 0,001). L'incidenza di eventi avversi di qualsiasi tipo è apparsa simile tra i gruppi dello studio. Elevazioni dei livelli degli enzimi epatici e trombocitopenia (conta piastrinica <100.000 per microlitro) erano più comuni con la dose da 80 mg di olezarsen, ed è stato osservato un aumento dose-dipendente della frazione di grasso epatico.
Tra i pazienti con ipertrigliceridemia grave, il trattamento con olezarsen ha portato a una riduzione significativamente maggiore del livello di trigliceridi a 6 mesi e dell'incidenza di pancreatite acuta rispetto al placebo. (Finanziato da Ionis Pharmaceuticals; numeri ClinicalTrials.gov di CORE-TIMI 72a e CORE2-TIMI 72b, NCT05079919 e NCT05552326.)
