Este ensayo evaluó olezarsén específicamente en pacientes con hipertrigliceridemia grave y riesgo de pancreatitis, demostrando una reducción drástica de los triglicéridos y la prevención de la pancreatitis. La terapia antisentido dirigida a APOC3 ofrece una solución definitiva para esta peligrosa afección metabólica.
Los pacientes con hipertrigliceridemia grave tienen un mayor riesgo de pancreatitis aguda. La eficacia y la seguridad de olezarsén, un oligonucleótido antisentido dirigido contra el ARN mensajero de la apolipoproteína C-III, no se han establecido en esta población.
Realizamos dos ensayos doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo (CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b). Los pacientes con hipertrigliceridemia grave fueron asignados en una proporción 1:1:1 a recibir olezarsén a una dosis de 50 mg, olezarsén a una dosis de 80 mg, o placebo mensualmente durante 12 meses. El resultado principal fue el cambio porcentual en el nivel de triglicéridos a los 6 meses, expresado como la diferencia entre cada grupo de dosis de olezarsén y el grupo de placebo (cambio ajustado por placebo). Los resultados lipídicos secundarios incluyeron el cambio porcentual en el nivel de triglicéridos a los 12 meses y en la apolipoproteína C-III, el colesterol remanente y el colesterol de lipoproteínas que no son de alta densidad (no HDL) a los 6 y 12 meses. Los episodios de pancreatitis aguda se evaluaron en ambos ensayos.
Se incluyó a un total de 1061 pacientes en el análisis principal (617 en el ensayo CORE-TIMI 72a y 444 en el ensayo CORE2-TIMI 72b). A los 6 meses, el cambio medio ajustado por placebo (mínimos cuadrados) desde el valor basal en el nivel de triglicéridos fue de -62,9 puntos porcentuales en el grupo de olezarsén de 50 mg y de -72,2 puntos porcentuales en el grupo de olezarsén de 80 mg en el ensayo CORE-TIMI 72a, y fue de -49,2 puntos porcentuales en el grupo de olezarsén de 50 mg y de -54,5 puntos porcentuales en el grupo de olezarsén de 80 mg en el ensayo CORE2-TIMI 72b (P < 0,001 para todas las comparaciones de olezarsén con placebo). Las disminuciones en los niveles de triglicéridos, apolipoproteína C-III, colesterol remanente y colesterol no HDL fueron mayores con olezarsén que con placebo (P < 0,001 para todas las comparaciones). La incidencia de pancreatitis aguda fue menor con olezarsén que con placebo (razón de tasas media, 0,15; intervalo de confianza del 95 %, 0,05 a 0,40; P < 0,001). La incidencia de cualquier evento adverso pareció ser similar entre los grupos del ensayo. Las elevaciones de los niveles de enzimas hepáticas y la trombocitopenia (recuento de plaquetas <100.000 por microlitro) fueron más frecuentes con la dosis de 80 mg de olezarsén, y se observó un aumento dependiente de la dosis en la fracción de grasa hepática.
Entre los pacientes con hipertrigliceridemia grave, el tratamiento con olezarsén produjo una reducción significativamente mayor del nivel de triglicéridos a los 6 meses y de la incidencia de pancreatitis aguda en comparación con placebo. (Financiado por Ionis Pharmaceuticals; números de ClinicalTrials.gov de CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b, NCT05079919 y NCT05552326.)
