L'essai SURPASS-3 a démontré que le tirzépatide était supérieur à l'insuline degludec pour le contrôle glycémique et la perte de poids lorsqu'il était ajouté à la metformine avec ou sans inhibiteur du SGLT2 dans le diabète de type 2. Les résultats ont positionné le tirzépatide comme une alternative puissante à l'insuline basale.
Le tirzépatide est un nouvel agoniste double du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose et du récepteur du GLP-1 en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2. Nous avons cherché à évaluer l'efficacité et la sécurité du tirzépatide par rapport à l'insuline degludec titrée chez des personnes atteintes de diabète de type 2 insuffisamment contrôlées par la metformine avec ou sans inhibiteurs du SGLT2.
Dans cette étude de phase 3, ouverte, en groupes parallèles, multicentrique (122 sites), multinationale (13 pays), les participants éligibles (≥18 ans) avaient une hémoglobine glyquée (HbA1c) initiale de 7,0-10,5 %, un indice de masse corporelle d'au moins 25 kg/m2, un poids stable, et n'avaient jamais reçu d'insuline et étaient traités par metformine seule ou en association avec un inhibiteur du SGLT2 depuis au moins 3 mois avant la sélection. Les participants ont été assignés aléatoirement (1:1:1:1), à l'aide d'un système interactif de réponse web, à une injection sous-cutanée hebdomadaire de tirzépatide (5, 10, ou 15 mg) ou à une injection sous-cutanée quotidienne d'insuline degludec titrée, et ont été stratifiés par pays, HbA1c, et utilisation concomitante de médicaments antihyperglycémiants oraux. Le tirzépatide a été initialement administré à 2,5 mg et la dose a été augmentée de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu'à atteindre la dose assignée. L'insuline degludec a été initialement administrée à 10 U par jour et titrée une fois par semaine jusqu'à une glycémie capillaire à jeun autosurveillée inférieure à 5,0 mmol/L (<90 mg/dL), selon un algorithme de traitement à cible, pendant 52 semaines. Le critère de jugement d'efficacité principal était la non-infériorité du tirzépatide 10 mg ou 15 mg, ou des deux, par rapport à l'insuline degludec dans le changement moyen par rapport à l'inclusion de l'HbA1c à la semaine 52. Les critères de jugement d'efficacité secondaires clés étaient la non-infériorité du tirzépatide 5 mg par rapport à l'insuline degludec dans le changement moyen de l'HbA1c à la semaine 52, la supériorité de toutes les doses de tirzépatide par rapport à l'insuline degludec dans le changement moyen de l'HbA1c et du poids corporel, et la proportion de participants atteignant une HbA1c inférieure à 7,0 % (<53 mmol/mol) à la semaine 52. Nous avons utilisé une limite de 0,3 % pour établir la non-infériorité dans la différence d'HbA1c entre les traitements. Les analyses d'efficacité et de sécurité ont été évaluées dans la population en intention de traiter modifiée (tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude). Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov, numéro NCT03882970, et est terminé.
Entre le 1er avril et le 15 novembre 2019, nous avons évalué 1947 personnes pour l'éligibilité, dont 1444 ont été assignées aléatoirement à un traitement. La population en intention de traiter modifiée comprenait 1437 participants des groupes tirzépatide 5 mg (n=358), tirzépatide 10 mg (n=360), tirzépatide 15 mg (n=359), et insuline degludec (n=360). À partir d'une HbA1c moyenne initiale de 8,17 % (ET 0,91), les réductions de l'HbA1c à la semaine 52 étaient de 1,93 % (ES 0,05) pour le tirzépatide 5 mg, 2,20 % (0,05) pour le tirzépatide 10 mg, et 2,37 % (0,05) pour le tirzépatide 15 mg, et de 1,34 % (0,05) pour l'insuline degludec. La marge de non-infériorité de 0,3 % a été atteinte. La différence de traitement estimée (DTE) par rapport à l'insuline degludec allait de -0,59 % à -1,04 % pour le tirzépatide (p<0,0001 pour toutes les doses de tirzépatide). La proportion de participants atteignant une HbA1c inférieure à 7,0 % (<53 mmol/mol) à la semaine 52 était plus élevée (p<0,0001) dans les trois groupes tirzépatide (82 %-93 %) par rapport à l'insuline degludec (61 %). À la semaine 52, à partir d'un poids initial de 94,3 kg (ET 20,1), les trois doses de tirzépatide ont diminué le poids corporel (-7,5 kg à -12,9 kg), tandis que l'insuline degludec a augmenté le poids corporel de 2,3 kg. La DTE par rapport à l'insuline degludec allait de -9,8 kg à -15,2 kg pour le tirzépatide (p<0,0001 pour toutes les doses de tirzépatide). Les événements indésirables les plus fréquents chez les participants traités par tirzépatide étaient des événements gastro-intestinaux légers à modérés qui diminuaient avec le temps. Une incidence plus élevée de nausées (12-24 %), de diarrhée (15-17 %), de diminution de l'appétit (6-12 %), et de vomissements (6-10 %) a été rapportée chez les participants traités par tirzépatide que chez ceux traités par insuline degludec (2 %, 4 %, 1 %, et 1 %, respectivement). Une hypoglycémie (<54 mg/dL ou sévère) a été rapportée chez cinq (1 %), quatre (1 %), et huit (2 %) participants sous tirzépatide 5, 10, et 15 mg, respectivement, contre 26 (7 %) sous insuline degludec. L'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable était plus fréquent dans les groupes tirzépatide que dans le groupe insuline degludec. Cinq participants sont décédés au cours de l'étude ; aucun des décès n'a été considéré par les investigateurs comme lié au traitement de l'étude.
Chez des patients atteints de diabète de type 2, le tirzépatide (5, 10, et 15 mg) était supérieur à l'insuline degludec titrée, avec des réductions plus importantes de l'HbA1c et du poids corporel à la semaine 52 et un risque plus faible d'hypoglycémie. Le tirzépatide a montré un profil de sécurité similaire à celui des agonistes des récepteurs du GLP-1.
