Die SURPASS-3-Studie zeigte, dass Tirzepatid Insulin degludec bei der glykämischen Kontrolle und Gewichtsabnahme überlegen war, wenn es zu Metformin mit oder ohne SGLT2-Hemmer bei Typ-2-Diabetes hinzugefügt wurde. Die Ergebnisse positionierten Tirzepatid als potente Alternative zum Basalinsulin.
Tirzepatid ist ein neuartiger dualer Agonist des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids und des GLP-1-Rezeptors, der zur Behandlung von Typ-2-Diabetes entwickelt wird. Wir wollten die Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid im Vergleich zu titriertem Insulin degludec bei Menschen mit Typ-2-Diabetes bewerten, die durch Metformin mit oder ohne SGLT2-Hemmer unzureichend kontrolliert waren.
In dieser offenen, multizentrischen (122 Zentren), multinationalen (13 Länder) Parallelgruppen-Phase-3-Studie hatten geeignete Teilnehmer (≥18 Jahre) einen HbA1c-Ausgangswert von 7,0-10,5 %, einen Body-Mass-Index von mindestens 25 kg/m², ein stabiles Gewicht und waren therapienaiv gegenüber Insulin sowie mit Metformin allein oder in Kombination mit einem SGLT2-Hemmer für mindestens 3 Monate vor dem Screening behandelt worden. Die Teilnehmer wurden mittels eines interaktiven Web-Response-Systems randomisiert (1:1:1:1) entweder einer einmal wöchentlichen subkutanen Injektion von Tirzepatid (5, 10 oder 15 mg) oder einer einmal täglichen subkutanen Injektion von titriertem Insulin degludec zugeteilt und nach Land, HbA1c und gleichzeitiger Anwendung oraler Antihyperglykämika stratifiziert. Tirzepatid wurde zunächst mit 2,5 mg verabreicht, und die Dosis wurde alle 4 Wochen um 2,5 mg gesteigert, bis die zugeteilte Dosis erreicht war. Insulin degludec wurde zunächst mit 10 IE pro Tag verabreicht und wöchentlich anhand eines Treat-to-Target-Algorithmus bis zu einem selbst gemessenen Nüchternblutzucker von unter 5,0 mmol/l (<90 mg/dl) titriert, über 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Nichtunterlegenheit von Tirzepatid 10 mg oder 15 mg, oder beider, gegenüber Insulin degludec bei der mittleren Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Nichtunterlegenheit von Tirzepatid 5 mg gegenüber Insulin degludec bei der mittleren HbA1c-Veränderung nach 52 Wochen, die Überlegenheit aller Tirzepatid-Dosen gegenüber Insulin degludec bei der mittleren Veränderung von HbA1c und Körpergewicht, sowie der Anteil der Teilnehmer, die nach 52 Wochen einen HbA1c von unter 7,0 % (<53 mmol/mol) erreichten. Wir verwendeten eine Grenze von 0,3 %, um die Nichtunterlegenheit des HbA1c-Unterschieds zwischen den Behandlungen festzustellen. Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen wurden in der modifizierten Intention-to-treat-Population bewertet (alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten). Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov registriert, Nummer NCT03882970, und ist abgeschlossen.
Zwischen dem 1. April und dem 15. November 2019 prüften wir 1947 Personen auf Eignung, von denen 1444 randomisiert einer Behandlung zugeteilt wurden. Die modifizierte Intention-to-treat-Population umfasste 1437 Teilnehmer aus den Gruppen Tirzepatid 5 mg (n=358), Tirzepatid 10 mg (n=360), Tirzepatid 15 mg (n=359) und Insulin degludec (n=360). Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,17 % (SD 0,91) betrugen die HbA1c-Reduktionen nach 52 Wochen 1,93 % (SE 0,05) für Tirzepatid 5 mg, 2,20 % (0,05) für Tirzepatid 10 mg und 2,37 % (0,05) für Tirzepatid 15 mg sowie 1,34 % (0,05) für Insulin degludec. Die Nichtunterlegenheitsgrenze von 0,3 % wurde erreicht. Der geschätzte Behandlungsunterschied (ETD) gegenüber Insulin degludec reichte von -0,59 % bis -1,04 % für Tirzepatid (p<0,0001 für alle Tirzepatid-Dosen). Der Anteil der Teilnehmer, die nach 52 Wochen einen HbA1c von unter 7,0 % (<53 mmol/mol) erreichten, war in allen drei Tirzepatid-Gruppen höher (82-93 %; p<0,0001) als unter Insulin degludec (61 %). Nach 52 Wochen, ausgehend von einem Ausgangswert von 94,3 kg (SD 20,1), senkten alle drei Tirzepatid-Dosen das Körpergewicht (-7,5 kg bis -12,9 kg), während Insulin degludec das Körpergewicht um 2,3 kg erhöhte. Der ETD gegenüber Insulin degludec reichte von -9,8 kg bis -15,2 kg für Tirzepatid (p<0,0001 für alle Tirzepatid-Dosen). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei mit Tirzepatid behandelten Teilnehmern waren leichte bis mäßige gastrointestinale Ereignisse, die im Zeitverlauf abnahmen. Eine höhere Inzidenz von Übelkeit (12-24 %), Diarrhö (15-17 %), vermindertem Appetit (6-12 %) und Erbrechen (6-10 %) wurde bei mit Tirzepatid behandelten Teilnehmern berichtet als bei mit Insulin degludec behandelten (2 %, 4 %, 1 % bzw. 1 %). Hypoglykämie (<54 mg/dl oder schwer) wurde bei fünf (1 %), vier (1 %) und acht (2 %) Teilnehmern unter Tirzepatid 5, 10 bzw. 15 mg berichtet, gegenüber 26 (7 %) unter Insulin degludec. Der Behandlungsabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses war in den Tirzepatid-Gruppen häufiger als in der Insulin-degludec-Gruppe. Fünf Teilnehmer verstarben während der Studie; keiner der Todesfälle wurde von den Prüfärzten als mit der Studienbehandlung zusammenhängend eingestuft.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war Tirzepatid (5, 10 und 15 mg) titriertem Insulin degludec überlegen, mit stärkeren Reduktionen von HbA1c und Körpergewicht nach 52 Wochen und einem geringeren Hypoglykämierisiko. Tirzepatid zeigte ein Sicherheitsprofil ähnlich dem von GLP-1-Rezeptoragonisten.
