El ensayo SURPASS-3 demostró que la tirzepatida fue superior a la insulina degludec para el control glucémico y la pérdida de peso cuando se añadía a metformina con o sin un inhibidor de SGLT2 en la diabetes tipo 2. Los resultados posicionaron a la tirzepatida como una alternativa potente a la insulina basal.
La tirzepatida es un nuevo agonista dual del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y del receptor de GLP-1 en desarrollo para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de la tirzepatida frente a la insulina degludec titulada en personas con diabetes tipo 2 controladas de forma inadecuada con metformina con o sin inhibidores de SGLT2.
En este estudio de fase 3, abierto, de grupos paralelos, multicéntrico (122 centros), multinacional (13 países), los participantes elegibles (≥18 años) tenían una hemoglobina glucosilada (HbA1c) basal del 7,0-10,5 %, un índice de masa corporal de al menos 25 kg/m2, peso estable, y no habían recibido previamente insulina y estaban tratados con metformina sola o en combinación con un inhibidor de SGLT2 durante al menos 3 meses antes de la selección. Los participantes se asignaron aleatoriamente (1:1:1:1), mediante un sistema interactivo de respuesta web, a inyección subcutánea de tirzepatida una vez a la semana (5, 10, o 15 mg) o inyección subcutánea de insulina degludec titulada una vez al día, y se estratificaron por país, HbA1c, y uso concomitante de medicamentos antihiperglucemiantes orales. La tirzepatida se administró inicialmente a 2,5 mg y la dosis se aumentó en 2,5 mg cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis asignada. La insulina degludec se administró inicialmente a 10 U al día y se tituló una vez a la semana hasta una glucemia capilar en ayunas automonitorizada inferior a 5,0 mmol/L (<90 mg/dL), siguiendo un algoritmo de tratamiento hasta objetivo, durante 52 semanas. El criterio de valoración de eficacia principal fue la no inferioridad de tirzepatida 10 mg o 15 mg, o ambas, frente a insulina degludec en el cambio medio respecto al valor basal en HbA1c en la semana 52. Los criterios de valoración de eficacia secundarios clave fueron la no inferioridad de tirzepatida 5 mg frente a insulina degludec en el cambio medio de HbA1c en la semana 52, la superioridad de todas las dosis de tirzepatida frente a insulina degludec en el cambio medio de HbA1c y peso corporal, y la proporción de participantes que alcanzaron una HbA1c inferior al 7,0 % (<53 mmol/mol) en la semana 52. Utilizamos un límite del 0,3 % para establecer la no inferioridad en la diferencia de HbA1c entre tratamientos. Los análisis de eficacia y seguridad se evaluaron en la población por intención de tratar modificada (todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio). Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT03882970, y está completado.
Entre el 1 de abril y el 15 de noviembre de 2019, evaluamos a 1947 personas para su elegibilidad, 1444 de las cuales fueron asignadas aleatoriamente a tratamiento. La población por intención de tratar modificada fue de 1437 participantes de los grupos tirzepatida 5 mg (n=358), tirzepatida 10 mg (n=360), tirzepatida 15 mg (n=359), e insulina degludec (n=360). A partir de una HbA1c media basal del 8,17 % (DE 0,91), las reducciones de HbA1c en la semana 52 fueron del 1,93 % (EE 0,05) para tirzepatida 5 mg, del 2,20 % (0,05) para tirzepatida 10 mg, y del 2,37 % (0,05) para tirzepatida 15 mg, y del 1,34 % (0,05) para insulina degludec. Se cumplió el margen de no inferioridad del 0,3 %. La diferencia de tratamiento estimada (DTE) frente a insulina degludec osciló entre -0,59 % y -1,04 % para tirzepatida (p<0,0001 para todas las dosis de tirzepatida). La proporción de participantes que alcanzaron una HbA1c inferior al 7,0 % (<53 mmol/mol) en la semana 52 fue mayor (p<0,0001) en los tres grupos de tirzepatida (82 %-93 %) frente a insulina degludec (61 %). En la semana 52, a partir de un valor basal de 94,3 kg (DE 20,1), las tres dosis de tirzepatida redujeron el peso corporal (-7,5 kg a -12,9 kg), mientras que la insulina degludec aumentó el peso corporal en 2,3 kg. La DTE frente a insulina degludec osciló entre -9,8 kg y -15,2 kg para tirzepatida (p<0,0001 para todas las dosis de tirzepatida). Los eventos adversos más frecuentes en los participantes tratados con tirzepatida fueron eventos gastrointestinales leves a moderados que disminuyeron con el tiempo. Se notificó una mayor incidencia de náuseas (12-24 %), diarrea (15-17 %), disminución del apetito (6-12 %), y vómitos (6-10 %) en los participantes tratados con tirzepatida que en los tratados con insulina degludec (2 %, 4 %, 1 %, y 1 %, respectivamente). Se notificó hipoglucemia (<54 mg/dL o grave) en cinco (1 %), cuatro (1 %), y ocho (2 %) participantes con tirzepatida 5, 10, y 15 mg, respectivamente, frente a 26 (7 %) con insulina degludec. La interrupción del tratamiento debido a un evento adverso fue más frecuente en los grupos de tirzepatida que en el grupo de insulina degludec. Cinco participantes fallecieron durante el estudio; ninguna de las muertes fue considerada por los investigadores como relacionada con el tratamiento del estudio.
En pacientes con diabetes tipo 2, la tirzepatida (5, 10, y 15 mg) fue superior a la insulina degludec titulada, con mayores reducciones de HbA1c y peso corporal en la semana 52 y un menor riesgo de hipoglucemia. La tirzepatida mostró un perfil de seguridad similar al de los agonistas del receptor de GLP-1.
