Η μελέτη SURPASS-3 κατέδειξε ότι η τιρζεπατίδη ήταν ανώτερη της ινσουλίνης degludec για τον γλυκαιμικό έλεγχο και την απώλεια βάρους όταν προστέθηκε στη μετφορμίνη με ή χωρίς αναστολέα SGLT2 στον διαβήτη τύπου 2. Τα αποτελέσματα τοποθέτησαν την τιρζεπατίδη ως ισχυρή εναλλακτική λύση στη βασική ινσουλίνη.
Η τιρζεπατίδη είναι ένας νέος διπλός αγωνιστής του γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου και του υποδοχέα GLP-1 υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τιρζεπατίδης έναντι τιτλοδοτημένης ινσουλίνης degludec σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 ανεπαρκώς ελεγχόμενο με μετφορμίνη με ή χωρίς αναστολείς SGLT2.
Σε αυτή την ανοικτής επισήμανσης, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική (122 κέντρα), πολυεθνική (13 χώρες) μελέτη φάσης 3, οι επιλέξιμοι συμμετέχοντες (≥18 ετών) είχαν αρχική γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7,0-10,5%, δείκτη μάζας σώματος τουλάχιστον 25 kg/m2, σταθερό βάρος, και δεν είχαν προηγούμενη έκθεση σε ινσουλίνη και λάμβαναν θεραπεία με μετφορμίνη μόνη ή σε συνδυασμό με αναστολέα SGLT2 για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από τον έλεγχο. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία (1:1:1:1), μέσω διαδραστικού συστήματος διαδικτυακής απόκρισης, σε άπαξ εβδομαδιαία υποδόρια ένεση τιρζεπατίδης (5, 10, ή 15 mg) ή άπαξ ημερησίως υποδόρια ένεση τιτλοδοτημένης ινσουλίνης degludec, και στρωματοποιήθηκαν κατά χώρα, HbA1c, και ταυτόχρονη χρήση από του στόματος αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων. Η τιρζεπατίδη χορηγήθηκε αρχικά στα 2,5 mg και η δόση αυξανόταν κατά 2,5 mg κάθε 4 εβδομάδες έως ότου επιτευχθεί η κατανεμημένη δόση. Η ινσουλίνη degludec χορηγήθηκε αρχικά στις 10 U ημερησίως και τιτλοδοτήθηκε άπαξ εβδομαδιαίως σε γλυκόζη αίματος νηστείας αυτοπαρακολούθησης κάτω από 5,0 mmol/L (<90 mg/dL), ακολουθώντας αλγόριθμο θεραπείας-προς-στόχο, για 52 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μη κατωτερότητα της τιρζεπατίδης 10 mg ή 15 mg, ή αμφότερων, έναντι της ινσουλίνης degludec στη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στην HbA1c στην εβδομάδα 52. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μη κατωτερότητα της τιρζεπατίδης 5 mg έναντι της ινσουλίνης degludec στη μέση μεταβολή HbA1c στην εβδομάδα 52, η υπεροχή όλων των δόσεων τιρζεπατίδης έναντι ινσουλίνης degludec στη μέση μεταβολή HbA1c και σωματικού βάρους, και το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν HbA1c κάτω από 7,0% (<53 mmol/mol) στην εβδομάδα 52. Χρησιμοποιήσαμε ένα όριο 0,3% για την καθιέρωση μη κατωτερότητας στη διαφορά HbA1c μεταξύ των θεραπειών. Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας αξιολογήθηκαν στον τροποποιημένο πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας (όλοι οι συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του υπό μελέτη φαρμάκου). Αυτή η μελέτη είναι καταχωρημένη στο ClinicalTrials.gov, αριθμός NCT03882970, και έχει ολοκληρωθεί.
Μεταξύ 1ης Απριλίου και 15ης Νοεμβρίου 2019, αξιολογήσαμε 1947 άτομα για επιλεξιμότητα, εκ των οποίων 1444 κατανεμήθηκαν τυχαία σε θεραπεία. Ο τροποποιημένος πληθυσμός πρόθεσης θεραπείας ήταν 1437 συμμετέχοντες από τις ομάδες τιρζεπατίδης 5 mg (n=358), τιρζεπατίδης 10 mg (n=360), τιρζεπατίδης 15 mg (n=359), και ινσουλίνης degludec (n=360). Από μια μέση αρχική HbA1c 8,17% (SD 0,91), οι μειώσεις της HbA1c στην εβδομάδα 52 ήταν 1,93% (SE 0,05) για τιρζεπατίδη 5 mg, 2,20% (0,05) για τιρζεπατίδη 10 mg, και 2,37% (0,05) για τιρζεπατίδη 15 mg, και 1,34% (0,05) για ινσουλίνη degludec. Το όριο μη κατωτερότητας 0,3% επιτεύχθηκε. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας (ETD) έναντι της ινσουλίνης degludec κυμαινόταν από -0,59% έως -1,04% για την τιρζεπατίδη (p<0,0001 για όλες τις δόσεις τιρζεπατίδης). Το ποσοστό των συμμετεχόντων που πέτυχαν HbA1c κάτω από 7,0% (<53 mmol/mol) στην εβδομάδα 52 ήταν μεγαλύτερο (p<0,0001) και στις τρεις ομάδες τιρζεπατίδης (82%-93%) έναντι της ινσουλίνης degludec (61%). Στην εβδομάδα 52, από αρχική τιμή 94,3 kg (SD 20,1), και οι τρεις δόσεις τιρζεπατίδης μείωσαν το σωματικό βάρος (-7,5 kg έως -12,9 kg), ενώ η ινσουλίνη degludec αύξησε το σωματικό βάρος κατά 2,3 kg. Η ETD έναντι της ινσουλίνης degludec κυμαινόταν από -9,8 kg έως -15,2 kg για την τιρζεπατίδη (p<0,0001 για όλες τις δόσεις τιρζεπατίδης). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα στους συμμετέχοντες που έλαβαν τιρζεπατίδη ήταν ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά συμβάντα που μειώνονταν με την πάροδο του χρόνου. Υψηλότερη επίπτωση ναυτίας (12-24%), διάρροιας (15-17%), μειωμένης όρεξης (6-12%), και εμέτου (6-10%) αναφέρθηκε σε συμμετέχοντες που έλαβαν τιρζεπατίδη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν ινσουλίνη degludec (2%, 4%, 1%, και 1%, αντίστοιχα). Υπογλυκαιμία (<54 mg/dL ή σοβαρή) αναφέρθηκε σε πέντε (1%), τέσσερις (1%), και οκτώ (2%) συμμετέχοντες με τιρζεπατίδη 5, 10, και 15 mg, αντίστοιχα, έναντι 26 (7%) με ινσουλίνη degludec. Η διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος ήταν συχνότερη στις ομάδες τιρζεπατίδης από ό,τι στην ομάδα ινσουλίνης degludec. Πέντε συμμετέχοντες απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της μελέτης· κανένας από τους θανάτους δεν θεωρήθηκε από τους ερευνητές ότι σχετίζεται με την υπό μελέτη θεραπεία.
Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η τιρζεπατίδη (5, 10, και 15 mg) ήταν ανώτερη της τιτλοδοτημένης ινσουλίνης degludec, με μεγαλύτερες μειώσεις της HbA1c και του σωματικού βάρους στην εβδομάδα 52 και χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Η τιρζεπατίδη έδειξε παρόμοιο προφίλ ασφάλειας με εκείνο των αγωνιστών υποδοχέα GLP-1.
