Lo studio SURPASS-3 ha dimostrato che tirzepatide era superiore a insulina degludec per il controllo glicemico e la perdita di peso quando aggiunto a metformina con o senza un inibitore di SGLT2 nel diabete di tipo 2. I risultati hanno posizionato tirzepatide come una potente alternativa all'insulina basale.
Tirzepatide è un nuovo agonista duale del polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente e del recettore GLP-1 in fase di sviluppo per il trattamento del diabete di tipo 2. Il nostro obiettivo era valutare l'efficacia e la sicurezza di tirzepatide rispetto a insulina degludec titolata in persone con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato con metformina con o senza inibitori di SGLT2.
In questo studio di fase 3, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico (122 centri), multinazionale (13 paesi), i partecipanti eleggibili (≥18 anni) avevano un'emoglobina glicata (HbA1c) basale del 7,0-10,5%, un indice di massa corporea di almeno 25 kg/m2, peso stabile, ed erano naïve all'insulina e trattati con metformina da sola o in combinazione con un inibitore di SGLT2 per almeno 3 mesi prima dello screening. I partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato (1:1:1:1), tramite un sistema interattivo di risposta web, a iniezione sottocutanea settimanale di tirzepatide (5, 10, o 15 mg) o iniezione sottocutanea giornaliera di insulina degludec titolata, e sono stati stratificati per paese, HbA1c, e uso concomitante di farmaci antiiperglicemici orali. Tirzepatide è stata inizialmente somministrata a 2,5 mg e la dose è stata aumentata di 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose assegnata. Insulina degludec è stata inizialmente somministrata a 10 U al giorno ed è stata titolata una volta alla settimana fino a una glicemia capillare a digiuno automonitorata inferiore a 5,0 mmol/L (<90 mg/dL), seguendo un algoritmo treat-to-target, per 52 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la non inferiorità di tirzepatide 10 mg o 15 mg, o entrambe, rispetto a insulina degludec nella variazione media rispetto al basale dell'HbA1c alla settimana 52. Gli endpoint di efficacia secondari chiave erano la non inferiorità di tirzepatide 5 mg rispetto a insulina degludec nella variazione media dell'HbA1c alla settimana 52, la superiorità di tutte le dosi di tirzepatide rispetto a insulina degludec nella variazione media di HbA1c e peso corporeo, e la proporzione di partecipanti che raggiungevano un'HbA1c inferiore al 7,0% (<53 mmol/mol) alla settimana 52. Abbiamo utilizzato un limite dello 0,3% per stabilire la non inferiorità nella differenza di HbA1c tra i trattamenti. Le analisi di efficacia e sicurezza sono state valutate nella popolazione intention-to-treat modificata (tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio). Questo studio è registrato presso ClinicalTrials.gov, numero NCT03882970, ed è completato.
Tra il 1° aprile e il 15 novembre 2019, abbiamo valutato 1947 persone per l'eleggibilità, di cui 1444 sono state assegnate in modo randomizzato al trattamento. La popolazione intention-to-treat modificata era di 1437 partecipanti dei gruppi tirzepatide 5 mg (n=358), tirzepatide 10 mg (n=360), tirzepatide 15 mg (n=359), e insulina degludec (n=360). Partendo da un'HbA1c media al basale dell'8,17% (DS 0,91), le riduzioni dell'HbA1c alla settimana 52 erano dell'1,93% (ES 0,05) per tirzepatide 5 mg, del 2,20% (0,05) per tirzepatide 10 mg, e del 2,37% (0,05) per tirzepatide 15 mg, e dell'1,34% (0,05) per insulina degludec. Il margine di non inferiorità dello 0,3% è stato raggiunto. La differenza di trattamento stimata (ETD) rispetto a insulina degludec variava da -0,59% a -1,04% per tirzepatide (p<0,0001 per tutte le dosi di tirzepatide). La proporzione di partecipanti che raggiungeva un'HbA1c inferiore al 7,0% (<53 mmol/mol) alla settimana 52 era maggiore (p<0,0001) in tutti e tre i gruppi tirzepatide (82%-93%) rispetto a insulina degludec (61%). Alla settimana 52, partendo da un basale di 94,3 kg (DS 20,1), tutte e tre le dosi di tirzepatide hanno ridotto il peso corporeo (-7,5 kg a -12,9 kg), mentre insulina degludec ha aumentato il peso corporeo di 2,3 kg. L'ETD rispetto a insulina degludec variava da -9,8 kg a -15,2 kg per tirzepatide (p<0,0001 per tutte le dosi di tirzepatide). Gli eventi avversi più comuni nei partecipanti trattati con tirzepatide erano eventi gastrointestinali da lievi a moderati che diminuivano nel tempo. Una maggiore incidenza di nausea (12-24%), diarrea (15-17%), riduzione dell'appetito (6-12%), e vomito (6-10%) è stata riportata nei partecipanti trattati con tirzepatide rispetto a quelli trattati con insulina degludec (2%, 4%, 1%, e 1%, rispettivamente). L'ipoglicemia (<54 mg/dL o grave) è stata riportata in cinque (1%), quattro (1%), e otto (2%) partecipanti in trattamento con tirzepatide 5, 10, e 15 mg, rispettivamente, contro 26 (7%) con insulina degludec. L'interruzione del trattamento a causa di un evento avverso è stata più comune nei gruppi tirzepatide rispetto al gruppo insulina degludec. Cinque partecipanti sono deceduti durante lo studio; nessuno dei decessi è stato considerato dagli sperimentatori correlato al trattamento in studio.
In pazienti con diabete di tipo 2, tirzepatide (5, 10, e 15 mg) era superiore a insulina degludec titolata, con maggiori riduzioni di HbA1c e peso corporeo alla settimana 52 e un minore rischio di ipoglicemia. Tirzepatide ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello degli agonisti del recettore GLP-1.
