Lo studio PROMINENT ha mostrato che il pemafibrato, un agonista selettivo del PPARα, riduceva efficacemente i trigliceridi ma non riduceva gli eventi cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 e trigliceridi elevati nonostante la terapia con statine. Questo risultato negativo definitivo, insieme ai precedenti fallimenti dei fibrati, ha in gran parte chiuso la porta alla riduzione dei trigliceridi come strategia di prevenzione cardiovascolare.
Elevati livelli di trigliceridi sono associati a un aumentato rischio cardiovascolare, ma non è certo se una loro riduzione diminuirebbe l'incidenza di eventi cardiovascolari. Il pemafibrato, un modulatore selettivo del recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi, riduce i livelli di trigliceridi e migliora altri livelli lipidici.
In uno studio multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, controllato, abbiamo assegnato pazienti con diabete di tipo 2, ipertrigliceridemia da lieve a moderata (livello di trigliceridi, 200 a 499 mg per decilitro), e livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) di 40 mg per decilitro o inferiori a ricevere pemafibrato (compresse da 0,2 mg due volte al giorno) o placebo corrispondente. I pazienti eleggibili ricevevano terapia ipolipemizzante guidata dalle linee guida o non potevano ricevere terapia con statine senza effetti avversi e avevano livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) di 100 mg per decilitro o inferiori. L'esito primario di efficacia era un composito di infarto miocardico non fatale, ictus ischemico, rivascolarizzazione coronarica, o morte per cause cardiovascolari.
Tra 10.497 pazienti (66,9% con precedente malattia cardiovascolare), il livello mediano di trigliceridi a digiuno al basale era 271 mg per decilitro, il livello di colesterolo HDL 33 mg per decilitro, e il livello di colesterolo LDL 78 mg per decilitro. Il follow-up mediano era 3,4 anni. Rispetto al placebo, gli effetti del pemafibrato sui livelli lipidici a 4 mesi erano -26,2% per i trigliceridi, -25,8% per il colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), -25,6% per il colesterolo residuo (colesterolo trasportato in lipoproteine ricche di trigliceridi dopo lipolisi e rimodellamento delle lipoproteine), -27,6% per l'apolipoproteina C-III, e 4,8% per l'apolipoproteina B. Un evento dell'esito primario si è verificato in 572 pazienti nel gruppo pemafibrato e in 560 di quelli nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,03; intervallo di confidenza al 95%, 0,91 a 1,15), senza apparente modificazione dell'effetto in nessun sottogruppo prespecificato. L'incidenza complessiva di eventi avversi gravi non differiva significativamente tra i gruppi, ma il pemafibrato era associato a una maggiore incidenza di eventi renali avversi e tromboembolismo venoso e a una minore incidenza di malattia epatica non alcolica.
Tra i pazienti con diabete di tipo 2, ipertrigliceridemia da lieve a moderata, e bassi livelli di colesterolo HDL e LDL, l'incidenza di eventi cardiovascolari non è risultata inferiore tra coloro che hanno ricevuto pemafibrato rispetto a coloro che hanno ricevuto placebo, sebbene il pemafibrato abbia ridotto i livelli di trigliceridi, colesterolo VLDL, colesterolo residuo, e apolipoproteina C-III. (Finanziato dal Kowa Research Institute; numero ClinicalTrials.gov di PROMINENT, NCT03071692.)
