El ensayo PROMINENT mostró que pemafibrato, un agonista selectivo de PPARα, redujo eficazmente los triglicéridos pero no disminuyó los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y triglicéridos elevados a pesar de la terapia con estatinas. Este resultado negativo definitivo, junto con los fracasos previos de los fibratos, cerró en gran medida la puerta a la reducción de triglicéridos como estrategia de prevención cardiovascular.
Los niveles altos de triglicéridos se asocian con un mayor riesgo cardiovascular, pero no está claro si su reducción disminuiría la incidencia de eventos cardiovasculares. Pemafibrato, un modulador selectivo del receptor activado por proliferadores de peroxisomas α, reduce los niveles de triglicéridos y mejora otros niveles lipídicos.
En un ensayo multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado, asignamos a pacientes con diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia leve a moderada (nivel de triglicéridos, 200 a 499 mg por decilitro), y niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) de 40 mg por decilitro o menos a recibir pemafibrato (comprimidos de 0,2 mg dos veces al día) o placebo equivalente. Los pacientes elegibles recibían terapia hipolipemiante dirigida por guías o no podían recibir terapia con estatinas sin efectos adversos y tenían niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) de 100 mg por decilitro o menos. El criterio de valoración principal de eficacia fue un compuesto de infarto de miocardio no mortal, ictus isquémico, revascularización coronaria, o muerte por causas cardiovasculares.
Entre 10.497 pacientes (66,9 % con enfermedad cardiovascular previa), el nivel mediano de triglicéridos en ayunas al inicio fue de 271 mg por decilitro, el nivel de colesterol HDL de 33 mg por decilitro, y el nivel de colesterol LDL de 78 mg por decilitro. La mediana de seguimiento fue de 3,4 años. En comparación con placebo, los efectos de pemafibrato sobre los niveles lipídicos a los 4 meses fueron del -26,2 % para los triglicéridos, -25,8 % para el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), -25,6 % para el colesterol remanente (colesterol transportado en lipoproteínas ricas en triglicéridos tras la lipólisis y la remodelación de las lipoproteínas), -27,6 % para la apolipoproteína C-III, y 4,8 % para la apolipoproteína B. Se produjo un evento de criterio de valoración principal en 572 pacientes del grupo de pemafibrato y en 560 de los del grupo placebo (razón de riesgos, 1,03; intervalo de confianza del 95 %, 0,91 a 1,15), sin modificación aparente del efecto en ningún subgrupo preespecificado. La incidencia global de eventos adversos graves no difirió significativamente entre los grupos, pero pemafibrato se asoció con una mayor incidencia de eventos renales adversos y tromboembolismo venoso y una menor incidencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Entre los pacientes con diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia leve a moderada, y niveles bajos de colesterol HDL y LDL, la incidencia de eventos cardiovasculares no fue menor entre quienes recibieron pemafibrato que entre quienes recibieron placebo, aunque pemafibrato redujo los niveles de triglicéridos, colesterol VLDL, colesterol remanente, y apolipoproteína C-III. (Financiado por el Kowa Research Institute; número de ClinicalTrials.gov de PROMINENT, NCT03071692.)
