Die PROMINENT-Studie zeigte, dass Pemafibrat, ein selektiver PPARα-Agonist, die Triglyceride wirksam senkte, jedoch kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhten Triglyceriden trotz Statin-Therapie nicht reduzierte. Dieses eindeutige negative Ergebnis schloss zusammen mit früheren Fibrat-Misserfolgen die Triglyceridsenkung als kardiovaskuläre Präventionsstrategie weitgehend aus.
Hohe Triglyceridspiegel sind mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert, aber ob eine Senkung dieser Spiegel die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse verringern würde, ist unsicher. Pemafibrat, ein selektiver Modulator des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α, senkt die Triglyceridspiegel und verbessert andere Lipidwerte.
In einer multinationalen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie teilten wir Patienten mit Typ-2-Diabetes, leichter bis mäßiger Hypertriglyceridämie (Triglyceridspiegel 200 bis 499 mg pro Deziliter), und Cholesterinspiegeln von High-Density-Lipoprotein (HDL) von 40 mg pro Deziliter oder niedriger zu, Pemafibrat (0,2-mg-Tabletten zweimal täglich) oder entsprechendes Placebo zu erhalten. Teilnahmeberechtigte Patienten erhielten eine leitliniengerechte lipidsenkende Therapie oder konnten keine Statin-Therapie ohne unerwünschte Wirkungen erhalten und hatten Cholesterinspiegel von Low-Density-Lipoprotein (LDL) von 100 mg pro Deziliter oder niedriger. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein Composite aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall, koronarer Revaskularisierung, oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache.
Bei 10.497 Patienten (66,9 % mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung) betrug der mediane Nüchtern-Triglyceridspiegel zu Studienbeginn 271 mg pro Deziliter, der HDL-Cholesterinspiegel 33 mg pro Deziliter, und der LDL-Cholesterinspiegel 78 mg pro Deziliter. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3,4 Jahre. Im Vergleich zu Placebo betrugen die Effekte von Pemafibrat auf die Lipidspiegel nach 4 Monaten -26,2 % für Triglyceride, -25,8 % für Very-Low-Density-Lipoprotein(VLDL)-Cholesterin, -25,6 % für Remnant-Cholesterin (Cholesterin, das in triglyceridreichen Lipoproteinen nach Lipolyse und Lipoprotein-Remodeling transportiert wird), -27,6 % für Apolipoprotein C-III, und 4,8 % für Apolipoprotein B. Ein Ereignis des primären Endpunkts trat bei 572 Patienten in der Pemafibrat-Gruppe und bei 560 in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 1,03; 95 %-Konfidenzintervall 0,91 bis 1,15), ohne erkennbare Effektmodifikation in einer der vorab festgelegten Untergruppen. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant, aber Pemafibrat war mit einer höheren Inzidenz unerwünschter renaler Ereignisse und venöser Thromboembolien sowie einer niedrigeren Inzidenz nichtalkoholischer Fettlebererkrankung assoziiert.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, leichter bis mäßiger Hypertriglyceridämie, und niedrigen HDL- und LDL-Cholesterinspiegeln war die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei denjenigen, die Pemafibrat erhielten, nicht niedriger als bei denjenigen, die Placebo erhielten, obwohl Pemafibrat die Triglycerid-, VLDL-Cholesterin-, Remnant-Cholesterin-, und Apolipoprotein-C-III-Spiegel senkte. (Finanziert vom Kowa Research Institute; PROMINENT ClinicalTrials.gov-Nummer NCT03071692.)
