L'essai PROMINENT a montré que le pemafibrate, un agoniste sélectif du PPARα, réduisait efficacement les triglycérides mais ne diminuait pas les événements cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant des triglycérides élevés malgré un traitement par statine. Ce résultat négatif définitif, associé aux échecs antérieurs des fibrates, a largement fermé la porte à la réduction des triglycérides comme stratégie de prévention cardiovasculaire.
Des taux élevés de triglycérides sont associés à un risque cardiovasculaire accru, mais on ignore si leur réduction diminuerait l'incidence des événements cardiovasculaires. Le pemafibrate, un modulateur sélectif du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes, réduit les taux de triglycérides et améliore d'autres paramètres lipidiques.
Dans un essai multinational, en double aveugle, randomisé, contrôlé, nous avons assigné des patients atteints de diabète de type 2, d'hypertriglycéridémie légère à modérée (taux de triglycérides, 200 à 499 mg par décilitre), et de taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) de 40 mg par décilitre ou moins, à recevoir du pemafibrate (comprimés de 0,2 mg deux fois par jour) ou un placebo correspondant. Les patients éligibles recevaient un traitement hypolipémiant guidé par les recommandations ou ne pouvaient pas recevoir de traitement par statine sans effets indésirables et présentaient des taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) de 100 mg par décilitre ou moins. Le critère de jugement principal d'efficacité était un composite d'infarctus du myocarde non mortel, d'AVC ischémique, de revascularisation coronarienne, ou de décès de cause cardiovasculaire.
Parmi 10 497 patients (66,9 % avec une maladie cardiovasculaire antérieure), le taux médian de triglycérides à jeun à l'inclusion était de 271 mg par décilitre, le taux de cholestérol HDL de 33 mg par décilitre, et le taux de cholestérol LDL de 78 mg par décilitre. Le suivi médian était de 3,4 ans. Par rapport au placebo, les effets du pemafibrate sur les taux lipidiques à 4 mois étaient de -26,2 % pour les triglycérides, -25,8 % pour le cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), -25,6 % pour le cholestérol résiduel (cholestérol transporté dans les lipoprotéines riches en triglycérides après lipolyse et remodelage des lipoprotéines), -27,6 % pour l'apolipoprotéine C-III, et 4,8 % pour l'apolipoprotéine B. Un événement du critère de jugement principal est survenu chez 572 patients du groupe pemafibrate et chez 560 de ceux du groupe placebo (rapport des risques instantanés, 1,03 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,91 à 1,15), sans modification apparente de l'effet dans aucun sous-groupe prédéfini. L'incidence globale des événements indésirables graves ne différait pas significativement entre les groupes, mais le pemafibrate était associé à une incidence plus élevée d'événements rénaux indésirables et de thromboembolie veineuse et à une incidence plus faible de stéatose hépatique non alcoolique.
Chez des patients atteints de diabète de type 2, d'hypertriglycéridémie légère à modérée, et de faibles taux de cholestérol HDL et LDL, l'incidence des événements cardiovasculaires n'était pas plus faible chez ceux ayant reçu le pemafibrate que chez ceux ayant reçu le placebo, bien que le pemafibrate ait réduit les taux de triglycérides, de cholestérol VLDL, de cholestérol résiduel, et d'apolipoprotéine C-III. (Financé par le Kowa Research Institute ; numéro ClinicalTrials.gov de PROMINENT, NCT03071692.)
