Questo studio di fase 2 pubblicato sul NEJM su baxdrostat, il primo inibitore selettivo dell'aldosterone sintasi, ha dimostrato una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione resistente al trattamento. I risultati hanno convalidato un nuovo bersaglio farmacologico per la popolazione ipertesa più difficile da trattare.
L'aldosterone sintasi controlla la sintesi dell'aldosterone ed è stata un bersaglio farmacologico per il trattamento dell'ipertensione per diversi decenni. L'inibizione selettiva dell'aldosterone sintasi è essenziale ma difficile da ottenere, poiché la sintesi del cortisolo è catalizzata da un altro enzima che condivide il 93% di similarità di sequenza con l'aldosterone sintasi. In studi preclinici e di fase 1, baxdrostat ha mostrato una selettività di 100:1 per l'inibizione enzimatica, e baxdrostat, a diversi livelli di dose, ha ridotto i livelli plasmatici di aldosterone ma non quelli di cortisolo.
In questo studio multicentrico, controllato con placebo, abbiamo assegnato in modo randomizzato pazienti con ipertensione resistente al trattamento, con pressione arteriosa pari o superiore a 130/80 mmHg, che ricevevano dosi stabili di almeno tre farmaci antipertensivi, incluso un diuretico, a ricevere baxdrostat (0,5 mg, 1 mg o 2 mg) una volta al giorno per 12 settimane oppure placebo. L'esito primario era la variazione della pressione arteriosa sistolica dal basale alla settimana 12 in ciascun gruppo baxdrostat rispetto al gruppo placebo.
In totale, 248 pazienti hanno completato lo studio. Variazioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sistolica di -20,3 mmHg, -17,5 mmHg, -12,1 mmHg e -9,4 mmHg sono state osservate rispettivamente nei gruppi 2 mg, 1 mg, 0,5 mg e placebo. La differenza nella variazione della pressione arteriosa sistolica tra il gruppo 2 mg e il gruppo placebo è stata di -11,0 mmHg (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da -16,4 a -5,5; p<0,001), e la differenza in questa variazione tra il gruppo 1 mg e il gruppo placebo è stata di -8,1 mmHg (IC al 95%, da -13,5 a -2,8; p = 0,003). Non si sono verificati decessi durante lo studio, nessun evento avverso grave è stato attribuito dagli sperimentatori a baxdrostat, e non si sono verificati casi di insufficienza surrenalica. Aumenti del livello di potassio correlati a baxdrostat pari o superiori a 6,0 mmol/L si sono verificati in 2 pazienti, ma questi aumenti non si sono ripresentati dopo la sospensione e la ripresa del farmaco.
I pazienti con ipertensione resistente al trattamento che hanno ricevuto baxdrostat hanno presentato riduzioni della pressione arteriosa correlate alla dose. (Finanziato da CinCor Pharma; numero ClinicalTrials.gov di BrigHTN, NCT04519658.)
