Cet essai de phase 2 publié dans le NEJM sur le baxdrostat, le premier inhibiteur sélectif de l'aldostérone synthase, a démontré une réduction de la pression artérielle dépendante de la dose chez des patients atteints d'hypertension résistante au traitement. Les résultats ont validé une nouvelle cible pharmacologique pour la population hypertensive la plus difficile à traiter.
L'aldostérone synthase contrôle la synthèse de l'aldostérone et constitue une cible pharmacologique pour le traitement de l'hypertension depuis plusieurs décennies. L'inhibition sélective de l'aldostérone synthase est essentielle mais difficile à obtenir, car la synthèse du cortisol est catalysée par une autre enzyme partageant 93 % de similarité de séquence avec l'aldostérone synthase. Dans des études précliniques et de phase 1, le baxdrostat présentait une sélectivité de 100:1 pour l'inhibition enzymatique, et le baxdrostat, à plusieurs niveaux de dose, réduisait les taux plasmatiques d'aldostérone mais pas les taux de cortisol.
Dans cet essai multicentrique, contrôlé par placebo, nous avons assigné de façon aléatoire des patients atteints d'hypertension résistante au traitement, avec une pression artérielle de 130/80 mmHg ou plus, recevant des doses stables d'au moins trois agents antihypertenseurs, dont un diurétique, à recevoir du baxdrostat (0,5 mg, 1 mg ou 2 mg) une fois par jour pendant 12 semaines, ou un placebo. Le critère de jugement principal était la variation de la pression artérielle systolique entre l'inclusion et la semaine 12 dans chaque groupe baxdrostat par rapport au groupe placebo.
Au total, 248 patients ont terminé l'essai. Des variations dose-dépendantes de la pression artérielle systolique de -20,3 mmHg, -17,5 mmHg, -12,1 mmHg et -9,4 mmHg ont été observées respectivement dans les groupes 2 mg, 1 mg, 0,5 mg et placebo. La différence de variation de la pression artérielle systolique entre le groupe 2 mg et le groupe placebo était de -11,0 mmHg (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -16,4 à -5,5 ; p<0,001), et la différence de cette variation entre le groupe 1 mg et le groupe placebo était de -8,1 mmHg (IC à 95 %, -13,5 à -2,8 ; p = 0,003). Aucun décès n'est survenu pendant l'essai, aucun événement indésirable grave n'a été attribué par les investigateurs au baxdrostat, et aucun cas d'insuffisance corticosurrénalienne n'a été observé. Des augmentations du taux de potassium liées au baxdrostat à 6,0 mmol par litre ou plus sont survenues chez 2 patients, mais ces augmentations ne se sont pas reproduites après l'arrêt puis la reprise du médicament.
Les patients atteints d'hypertension résistante au traitement ayant reçu du baxdrostat ont présenté des réductions de la pression artérielle liées à la dose. (Financé par CinCor Pharma ; numéro ClinicalTrials.gov de BrigHTN, NCT04519658.)
