Este ensayo de fase 2 publicado en NEJM sobre baxdrostat, el primer inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa, demostró una reducción de la presión arterial dependiente de la dosis en pacientes con hipertensión resistente al tratamiento. Los resultados validaron una nueva diana farmacológica para la población con hipertensión más difícil de tratar.
La aldosterona sintasa controla la síntesis de aldosterona y ha sido una diana farmacológica para el tratamiento de la hipertensión durante varias décadas. La inhibición selectiva de la aldosterona sintasa es esencial, pero difícil de lograr, porque la síntesis de cortisol es catalizada por otra enzima que comparte un 93 % de similitud de secuencia con la aldosterona sintasa. En estudios preclínicos y de fase 1, baxdrostat mostró una selectividad de 100:1 para la inhibición enzimática, y baxdrostat, en varios niveles de dosis, redujo los niveles plasmáticos de aldosterona, pero no los de cortisol.
En este ensayo multicéntrico, controlado con placebo, asignamos aleatoriamente a pacientes con hipertensión resistente al tratamiento, con presión arterial de 130/80 mmHg o superior, que recibían dosis estables de al menos tres antihipertensivos, incluido un diurético, a recibir baxdrostat (0,5 mg, 1 mg o 2 mg) una vez al día durante 12 semanas o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio en la presión arterial sistólica desde el inicio hasta la semana 12 en cada grupo de baxdrostat en comparación con el grupo de placebo.
Un total de 248 pacientes completaron el ensayo. Se observaron cambios dependientes de la dosis en la presión arterial sistólica de -20,3 mmHg, -17,5 mmHg, -12,1 mmHg y -9,4 mmHg en los grupos de 2 mg, 1 mg, 0,5 mg y placebo, respectivamente. La diferencia en el cambio de la presión arterial sistólica entre el grupo de 2 mg y el grupo de placebo fue de -11,0 mmHg (intervalo de confianza [IC] del 95 %, -16,4 a -5,5; p<0,001), y la diferencia en este cambio entre el grupo de 1 mg y el grupo de placebo fue de -8,1 mmHg (IC del 95 %, -13,5 a -2,8; p = 0,003). No se produjeron muertes durante el ensayo, los investigadores no atribuyeron ningún acontecimiento adverso grave a baxdrostat, y no hubo casos de insuficiencia adrenocortical. Se produjeron aumentos del nivel de potasio relacionados con baxdrostat hasta 6,0 mmol/L o más en 2 pacientes, pero estos aumentos no reaparecieron tras la retirada y reintroducción del fármaco.
Los pacientes con hipertensión resistente al tratamiento que recibieron baxdrostat presentaron reducciones de la presión arterial relacionadas con la dosis. (Financiado por CinCor Pharma; número de ClinicalTrials.gov de BrigHTN, NCT04519658.)
