Questo studio pubblicato sul NEJM ha dimostrato che olezarsen, un oligonucleotide antisenso diretto contro APOC3, ha ridotto drasticamente i livelli di trigliceridi e ha praticamente eliminato gli episodi di pancreatite acuta nei pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare. I risultati rappresentano una terapia trasformativa per questa grave condizione genetica, precedentemente intrattabile.
La sindrome da chilomicronemia familiare è un disturbo genetico associato a grave ipertrigliceridemia e grave pancreatite acuta. Olezarsen riduce il livello di trigliceridi plasmatici riducendo la sintesi epatica di apolipoproteina C-III.
In uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, abbiamo randomizzato pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare identificata geneticamente a ricevere olezarsen a una dose di 80 mg o 50 mg o placebo per via sottocutanea ogni 4 settimane per 49 settimane. Vi erano due esiti primari: la differenza tra il gruppo olezarsen 80 mg e il gruppo placebo nella variazione percentuale del livello di trigliceridi a digiuno dal basale a 6 mesi, e (da valutare se il primo fosse significativo) la differenza tra il gruppo olezarsen 50 mg e il gruppo placebo. Gli esiti secondari includevano la variazione percentuale media dal basale del livello di apolipoproteina C-III e un episodio di pancreatite acuta giudicato in modo indipendente.
Un totale di 66 pazienti sono stati randomizzati; 22 sono stati assegnati al gruppo olezarsen 80 mg, 21 al gruppo olezarsen 50 mg, e 23 al gruppo placebo. Al basale, il livello medio (±DS) di trigliceridi tra i pazienti era di 2630±1315 mg per decilitro, e il 71% aveva una storia di pancreatite acuta nei 10 anni precedenti. I livelli di trigliceridi a 6 mesi sono stati significativamente ridotti con la dose da 80 mg di olezarsen rispetto al placebo (-43,5 punti percentuali; intervallo di confidenza al 95% [IC], da -69,1 a -17,9; p<0,001) ma non con la dose da 50 mg (-22,4 punti percentuali; IC al 95%, da -47,2 a 2,5; p=0,08). La differenza nella variazione percentuale media del livello di apolipoproteina C-III dal basale a 6 mesi nel gruppo da 80 mg rispetto al gruppo placebo era di -73,7 punti percentuali (IC al 95%, da -94,6 a -52,8) e tra il gruppo da 50 mg rispetto al gruppo placebo era di -65,5 punti percentuali (IC al 95%, da -82,6 a -48,3). Entro la settimana 53, si erano verificati 11 episodi di pancreatite acuta nel gruppo placebo, e 1 episodio in ciascun gruppo olezarsen (rapporto di tasso [gruppi olezarsen combinati vs placebo], 0,12; IC al 95%, da 0,02 a 0,66). Eventi avversi di gravità moderata considerati da uno sperimentatore dello studio presso il centro come correlati al farmaco in studio o al placebo si sono verificati in 4 pazienti nel gruppo olezarsen 80 mg.
Nei pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare, olezarsen potrebbe rappresentare una nuova terapia per ridurre i livelli di trigliceridi plasmatici. (Finanziato da Ionis Pharmaceuticals; numero Balance ClinicalTrials.gov, NCT04568434.)
