Cet essai publié dans le NEJM a démontré que l'olezarsen, un oligonucléotide antisens ciblant l'APOC3, réduisait drastiquement les taux de triglycérides et éliminait pratiquement les épisodes de pancréatite aiguë chez les patients atteints de syndrome de chylomicronémie familiale. Ces résultats représentent un traitement transformateur pour cette affection génétique sévère, jusqu'alors incurable.
Le syndrome de chylomicronémie familiale est un trouble génétique associé à une hypertriglycéridémie sévère et à une pancréatite aiguë sévère. L'olezarsen réduit le taux de triglycérides plasmatiques en réduisant la synthèse hépatique de l'apolipoprotéine C-III.
Dans un essai de phase 3, en double aveugle, contrôlé par placebo, nous avons assigné de façon aléatoire des patients atteints d'un syndrome de chylomicronémie familiale identifié génétiquement à recevoir de l'olezarsen à une dose de 80 mg ou 50 mg ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 49 semaines. Il y avait deux critères de jugement principaux : la différence entre le groupe olezarsen 80 mg et le groupe placebo dans le changement en pourcentage du taux de triglycérides à jeun entre le début de l'étude et 6 mois, et (à évaluer si le premier était significatif) la différence entre le groupe olezarsen 50 mg et le groupe placebo. Les critères de jugement secondaires comprenaient le changement en pourcentage moyen depuis le début de l'étude du taux d'apolipoprotéine C-III et un épisode de pancréatite aiguë jugé de façon indépendante.
Au total, 66 patients ont été randomisés ; 22 ont été assignés au groupe olezarsen 80 mg, 21 au groupe olezarsen 50 mg, et 23 au groupe placebo. Au départ, le taux moyen (±ET) de triglycérides chez les patients était de 2630±1315 mg par décilitre, et 71 % avaient des antécédents de pancréatite aiguë au cours des 10 années précédentes. Les taux de triglycérides à 6 mois ont été significativement réduits avec la dose de 80 mg d'olezarsen par rapport au placebo (-43,5 points de pourcentage ; intervalle de confiance à 95 % [IC], -69,1 à -17,9 ; p<0,001) mais pas avec la dose de 50 mg (-22,4 points de pourcentage ; IC à 95 %, -47,2 à 2,5 ; p=0,08). La différence dans le changement en pourcentage moyen du taux d'apolipoprotéine C-III entre le début de l'étude et 6 mois dans le groupe 80 mg par rapport au groupe placebo était de -73,7 points de pourcentage (IC à 95 %, -94,6 à -52,8) et entre le groupe 50 mg par rapport au groupe placebo était de -65,5 points de pourcentage (IC à 95 %, -82,6 à -48,3). À 53 semaines, 11 épisodes de pancréatite aiguë étaient survenus dans le groupe placebo, et 1 épisode était survenu dans chaque groupe olezarsen (rapport de taux [groupes olezarsen combinés vs placebo], 0,12 ; IC à 95 %, 0,02 à 0,66). Des événements indésirables d'intensité modérée considérés par un investigateur de l'essai sur le site comme liés au médicament à l'essai ou au placebo sont survenus chez 4 patients du groupe olezarsen 80 mg.
Chez les patients atteints de syndrome de chylomicronémie familiale, l'olezarsen pourrait représenter un nouveau traitement pour réduire les taux de triglycérides plasmatiques. (Financé par Ionis Pharmaceuticals ; numéro Balance ClinicalTrials.gov, NCT04568434.)
