Este ensayo publicado en NEJM demostró que olezarsen, un oligonucleótido antisentido dirigido contra APOC3, redujo drásticamente los niveles de triglicéridos y prácticamente eliminó los episodios de pancreatitis aguda en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar. Los resultados representan una terapia transformadora para esta afección genética grave, previamente intratable.
El síndrome de quilomicronemia familiar es un trastorno genético asociado con hipertrigliceridemia grave y pancreatitis aguda grave. Olezarsen reduce el nivel de triglicéridos plasmáticos al reducir la síntesis hepática de apolipoproteína C-III.
En un ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo, asignamos aleatoriamente a pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar identificado genéticamente a recibir olezarsen a una dosis de 80 mg o 50 mg o placebo por vía subcutánea cada 4 semanas durante 49 semanas. Hubo dos criterios de valoración principales: la diferencia entre el grupo de olezarsen de 80 mg y el grupo de placebo en el cambio porcentual del nivel de triglicéridos en ayunas desde el valor basal hasta los 6 meses, y (a evaluar si el primero fue significativo) la diferencia entre el grupo de olezarsen de 50 mg y el grupo de placebo. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio porcentual medio desde el valor basal en el nivel de apolipoproteína C-III y un episodio de pancreatitis aguda adjudicado de forma independiente.
Un total de 66 pacientes se sometieron a aleatorización; 22 se asignaron al grupo de olezarsen de 80 mg, 21 al grupo de olezarsen de 50 mg, y 23 al grupo de placebo. Al inicio, el nivel medio (±DE) de triglicéridos entre los pacientes fue de 2630±1315 mg por decilitro, y el 71 % tenía antecedentes de pancreatitis aguda en los 10 años anteriores. Los niveles de triglicéridos a los 6 meses se redujeron significativamente con la dosis de 80 mg de olezarsen en comparación con placebo (-43,5 puntos porcentuales; intervalo de confianza del 95 % [IC], -69,1 a -17,9; p<0,001), pero no con la dosis de 50 mg (-22,4 puntos porcentuales; IC del 95 %, -47,2 a 2,5; p=0,08). La diferencia en el cambio porcentual medio del nivel de apolipoproteína C-III desde el valor basal hasta los 6 meses en el grupo de 80 mg en comparación con el grupo de placebo fue de -73,7 puntos porcentuales (IC del 95 %, -94,6 a -52,8) y entre el grupo de 50 mg en comparación con el grupo de placebo fue de -65,5 puntos porcentuales (IC del 95 %, -82,6 a -48,3). A las 53 semanas, se habían producido 11 episodios de pancreatitis aguda en el grupo de placebo, y 1 episodio en cada grupo de olezarsen (razón de tasas [grupos de olezarsen combinados frente a placebo], 0,12; IC del 95 %, 0,02 a 0,66). Se produjeron eventos adversos de intensidad moderada considerados por un investigador del ensayo en el centro como relacionados con el fármaco del estudio o el placebo en 4 pacientes del grupo de olezarsen de 80 mg.
En pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar, olezarsen podría representar una nueva terapia para reducir los niveles de triglicéridos plasmáticos. (Financiado por Ionis Pharmaceuticals; número de Balance ClinicalTrials.gov, NCT04568434.)
