Diese NEJM-Studie zeigte, dass Olezarsen, ein Antisense-Oligonukleotid, das auf APOC3 abzielt, die Triglyceridspiegel drastisch senkte und Episoden akuter Pankreatitis bei Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom nahezu eliminierte. Die Ergebnisse stellen eine transformative Therapie für diese schwere, bisher unbehandelbare genetische Erkrankung dar.
Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die mit schwerer Hypertriglyceridämie und schwerer akuter Pankreatitis assoziiert ist. Olezarsen senkt den Plasmatriglyceridspiegel, indem es die hepatische Synthese von Apolipoprotein C-III reduziert.
In einer Phase-3-, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teilten wir Patienten mit genetisch identifiziertem familiärem Chylomikronämie-Syndrom randomisiert einer Behandlung mit Olezarsen in einer Dosis von 80 mg oder 50 mg oder Placebo subkutan alle 4 Wochen über 49 Wochen zu. Es gab zwei primäre Endpunkte: den Unterschied zwischen der 80-mg-Olezarsen-Gruppe und der Placebo-Gruppe in der prozentualen Veränderung des Nüchtern-Triglyceridspiegels vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten sowie (zu bewerten, falls der erste signifikant war) den Unterschied zwischen der 50-mg-Olezarsen-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Sekundäre Endpunkte umfassten die mittlere prozentuale Veränderung des Apolipoprotein-C-III-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert und ein unabhängig beurteiltes Ereignis akuter Pankreatitis.
Insgesamt wurden 66 Patienten randomisiert; 22 wurden der 80-mg-Olezarsen-Gruppe, 21 der 50-mg-Olezarsen-Gruppe und 23 der Placebo-Gruppe zugeteilt. Zu Studienbeginn betrug der mittlere (±SD) Triglyceridspiegel bei den Patienten 2630±1315 mg pro Deziliter, und 71 % hatten in den vorangegangenen 10 Jahren eine akute Pankreatitis in der Vorgeschichte. Die Triglyceridspiegel nach 6 Monaten waren mit der 80-mg-Dosis von Olezarsen im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (-43,5 Prozentpunkte; 95%-Konfidenzintervall [KI], -69,1 bis -17,9; p<0,001), nicht jedoch mit der 50-mg-Dosis (-22,4 Prozentpunkte; 95 %-KI, -47,2 bis 2,5; p=0,08). Der Unterschied in der mittleren prozentualen Veränderung des Apolipoprotein-C-III-Spiegels vom Ausgangswert bis 6 Monate betrug in der 80-mg-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe -73,7 Prozentpunkte (95 %-KI, -94,6 bis -52,8) und zwischen der 50-mg-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe -65,5 Prozentpunkte (95 %-KI, -82,6 bis -48,3). Bis Woche 53 waren in der Placebo-Gruppe 11 Episoden akuter Pankreatitis aufgetreten und in jeder Olezarsen-Gruppe jeweils 1 Episode (Ratenverhältnis [gepoolte Olezarsen-Gruppen vs. Placebo], 0,12; 95 %-KI, 0,02 bis 0,66). Unerwünschte Ereignisse mittleren Schweregrads, die von einem Studienprüfarzt am Standort als mit dem Studienmedikament oder Placebo in Zusammenhang stehend beurteilt wurden, traten bei 4 Patienten in der 80-mg-Olezarsen-Gruppe auf.
Bei Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom könnte Olezarsen eine neue Therapie zur Senkung der Plasmatriglyceridspiegel darstellen. (Finanziert von Ionis Pharmaceuticals; Balance-ClinicalTrials.gov-Nummer NCT04568434.)
