I risultati di fase 3 di lorundrostat hanno confermato una riduzione significativa della pressione arteriosa sia nell'ipertensione non controllata che in quella resistente al trattamento. La classe degli inibitori dell'aldosterone sintasi è ora supportata da molteplici studi di fase 3 positivi.
Valutare l'efficacia e la sicurezza di lorundrostat per la riduzione della pressione arteriosa (PA) quando aggiunto a un regime prescritto di 2-5 farmaci antipertensivi in adulti con ipertensione non controllata e ipertensione resistente al trattamento. DISEGNO, CONTESTO, E PARTECIPANTI: In questo studio clinico randomizzato di fase 3, sono stati arruolati adulti con ipertensione non controllata, compresi quelli con ipertensione resistente al trattamento, tra novembre 2023 e settembre 2024 in 159 centri clinici in 13 paesi. L'ultima data di follow-up è stata il 24 gennaio 2025.
Rapporto di randomizzazione 1:2:1 a 50 mg/die di lorundrostat per 6 settimane seguito da 100 mg/die di lorundrostat per 6 settimane (n = 270) se soddisfacevano i criteri prespecificati, 50 mg/die di lorundrostat per 12 settimane (n = 541), o placebo giornaliero per 12 settimane (n = 272). I criteri prespecificati includevano una PA sistolica pari o superiore a 130 mmHg, un livello di potassio pari o inferiore a 4,8 mmol/l, un livello di sodio pari o superiore a 135 mmol/l, una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) superiore a 45 ml/min/1,73 m2, e una riduzione dell'eGFR inferiore al 25%. ESITO PRINCIPALE E MISURE: L'esito primario era la variazione della PA sistolica automatizzata in ambulatorio alla settimana 6 nei partecipanti randomizzati a 50 mg di lorundrostat rispetto a placebo. Gli eventi avversi di particolare interesse includevano riduzione, interruzione, o sospensione della dose a causa di eventi quali iperkaliemia, iponatriemia, e riduzione della funzione renale.
Dei 1083 partecipanti, l'età media era di 61,6 anni (DS, 10,3 anni), 508 (46,9%) erano donne, 311 (28,7%) erano di colore o afroamericani, 733 (67,7%) erano bianchi, e 685 (63,3%) avevano un indice di massa corporea di 30 o superiore (obesità). Alla randomizzazione, 432 partecipanti (39,9%) assumevano 2 farmaci antipertensivi prescritti e 651 (60,1%) ne assumevano 3 o più. Nel gruppo aggregato con 50 mg di lorundrostat (n = 808), la variazione media ai minimi quadrati della PA sistolica automatizzata in ambulatorio alla settimana 6 era di -16,9 mmHg (IC al 95%, -19,0 a -14,9 mmHg) contro -7,9 mmHg (IC al 95%, -11,5 a -4,2 mmHg) nel gruppo placebo (differenza media ai minimi quadrati, -9,1 mmHg [IC al 95%, -13,3 a -4,9 mmHg]; p < 0,001). Iponatriemia, iperkaliemia, e riduzione della funzione renale sono state riportate più frequentemente con lorundrostat rispetto a placebo. Nel gruppo con 50 mg di lorundrostat con possibile escalation a 100 mg, l'interruzione del trattamento si è verificata in 1 partecipante (0,37%) per iperkaliemia, in 1 (0,37%) per iponatriemia, e in 0 per riduzione della funzione renale. Nel gruppo con 50 mg di lorundrostat, l'interruzione del trattamento si è verificata in 2 partecipanti (0,37%) per iperkaliemia, in 2 (0,37%) per iponatriemia, e in 3 (0,56%) per riduzione della funzione renale. Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati nel 49,9% dei partecipanti (538/1078) ed erano per lo più di gravità lieve o moderata.
L'efficacia e la sicurezza di lorundrostat, un inibitore dell'aldosterone sintasi, sono state dimostrate per la riduzione della PA in adulti con ipertensione non controllata, compresi quelli con ipertensione resistente al trattamento.
