In un ampio studio osservazionale retrospettivo che simulava un trial utilizzando cartelle cliniche elettroniche, l'inizio del trattamento con agonisti del recettore del GLP-1 rispetto agli inibitori SGLT2 è stato associato a una mortalità per tutte le cause a 4 anni significativamente inferiore (HR 0,76; 4,91% vs 6,45%) e a una riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori negli adulti con gravi disturbi mentali. Tra i pazienti con diabete mellito di tipo 2 concomitante, il semaglutide ha mostrato specificamente rischi inferiori di infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca e rivascolarizzazione rispetto agli inibitori SGLT2. Questi risultati derivanti dalla pratica clinica reale evidenziano un potenziale vantaggio cardiometabolico degli agonisti del GLP-1 in una popolazione nota per affrontare un'elevata mortalità cardiovascolare in eccesso.
Valutare le associazioni tra l’inizio della terapia con agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA) e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosico di tipo 2 (SGLT2) e la mortalità per tutte le cause e gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) negli adulti con e senza grave malattia mentale (SMI). DISEGNO, AMBIENTE E PARTECIPANTI: Si è trattata di un’emulazione di trial target retrospettiva all’interno della TriNetX Analytics Network, una rete federata multinazionale di cartelle cliniche elettroniche. Sono stati inclusi adulti che hanno iniziato la terapia con GLP-1 RA o inibitori SGLT2, utilizzando un disegno di tipo nuovo utilizzatore con comparatore attivo, abbinamento per punteggio di propensione e coorti psichiatriche e non psichiatriche separate. Lo studio ha incluso tutti i dati disponibili nella rete TriNetX fino all’ultimo aggiornamento del database. I dati sono stati interrogati e analizzati nel marzo 2026, con intervalli di follow-up prestabiliti di 1, 4 e 10 anni. Ulteriori analisi per sottogruppi sono state condotte a seguito della revisione paritaria nel maggio 2026. ESPOSIZIONE: Prescrizione per la prima volta di GLP-1 RA rispetto a inibitore SGLT2. PRINCIPALI ESITI E MISURE: L’esito primario è stata la mortalità per tutte le cause a 4 anni; l’esito secondario chiave, la mortalità a 1 anno. Gli esiti aggiuntivi includevano i MACE a 3 e 5 punti e i singoli endpoint cardiovascolari. Le analisi di sensibilità hanno incluso la stratificazione per diabete, l’esclusione di insufficienza cardiaca e malattia renale cronica alla baseline e la censurazione al crossover. Le analisi esplorative hanno esaminato le sottogruppi di SMI, gli effetti specifici degli agenti e la terapia combinata.
Per l’analisi primaria a 4 anni, 1 528 230 adulti sono stati abbinati per punteggio di propensione (764 115 coppie; 195 184 coppie con grave malattia mentale [SMI] e 568 931 coppie senza SMI). L’età media [DS] nei gruppi GLP-1 RA e inibitori SGLT2 è stata rispettivamente di 60,5 [12,0] e 60,2 [13,3] anni nella coorte SMI e di 60,9 [12,2] e 60,6 [13,0] anni nella coorte non SMI; le femmine erano rispettivamente 112 911 [57,8%], 113 488 [58,1%], 251 679 [44,2%] e 260 480 [45,8%]. Tra i partecipanti con SMI, la mortalità è stata inferiore con l’inizio della terapia GLP-1 RA rispetto all’inizio della terapia con inibitore SGLT2 (9585 su 195 184 [4,91%] vs 12 584 su 195 184 [6,45%]; rapporto di rischio [HR], 0,76; IC 95%, 0,74-0,78; differenza di rischio assoluto [ARD], -1,54 punti percentuali; IC 95%, -1,68 a -1,39; P < ,001). Tra i partecipanti con SMI e diabete di tipo 2, l’inizio della terapia con semaglutide, rispetto all’inizio della terapia con inibitore SGLT2, è stato associato a rischi inferiori di MACE a 3 punti (HR, 0,77; IC 95%, 0,76-0,79), MACE a 5 punti, infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca e bypass aorto-coronarico. In una coorte SMI abbinata separatamente a 1 anno, la mortalità è stata inferiore con l’inizio della terapia GLP-1 RA rispetto all’inizio della terapia con inibitore SGLT2 (2898 su 198 065; 1,46% vs 5624 su 198 065; 2,84%; rapporto di rischio [RR], 0,52; IC 95%, 0,49-0,54; ARD, -1,38 punti percentuali; IC 95%, -1,47 a -1,29; P < ,001). Nelle analisi esplorative a 10 anni tra i partecipanti con diabete di tipo 2, l’inizio della terapia con semaglutide, rispetto all’inizio della terapia con inibitore SGLT2, è stato associato a una mortalità inferiore nei gruppi con disturbo depressivo maggiore (RR, 0,55; IC 95%, 0,53-0,56), disturbo bipolare (RR, 0,57; IC 95%, 0,51-0,63) e schizofrenia (RR, 0,67; IC 95%, 0,59-0,75) (tutte le P < ,001). L’associazione primaria per la mortalità è persistita attraverso le analisi di sensibilità prestabilite.
In questo studio, l’inizio della terapia con GLP-1 RA è stato associato a una mortalità e a eventi cardiovascolari inferiori rispetto all’inizio della terapia con inibitore SGLT2, con riduzioni assolute maggiori nella SMI. I benefici sono stati evidenti entro 1 anno, coerenti tra le sottogruppi di SMI e guidati da semaglutide e tirzepatide. Sono necessari trial randomizzati prospettici.
