Diese zulassungsrelevante Studie zeigte, dass Evinacumab, ein ANGPTL3-Hemmer, das LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie um 47 % senkte – einer Erkrankung, bei der konventionelle Therapien einschließlich PCSK9-Hemmer aufgrund fehlender LDL-Rezeptoren oft wirkungslos sind. Evinacumab stellt den ersten LDL-Rezeptor-unabhängigen Ansatz zur Cholesterinsenkung dar.
Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie ist durch eine vorzeitige kardiovaskuläre Erkrankung gekennzeichnet, die durch deutlich erhöhte Spiegel des Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterins verursacht wird. Diese Erkrankung ist mit genetischen Varianten assoziiert, die zu praktisch fehlender (Null-Null) oder eingeschränkter (Non-Null) LDL-Rezeptor-Aktivität führen. Funktionsverlustvarianten im Gen, das Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) codiert, sind mit Hypolipidämie und Schutz vor atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung assoziiert. Evinacumab, ein monoklonaler Antikörper gegen ANGPTL3, hat bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie einen potenziellen Nutzen gezeigt.
In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie wiesen wir im Verhältnis 2:1 randomisiert 65 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die eine stabile lipidsenkende Therapie erhielten, entweder einer intravenösen Infusion von Evinacumab (in einer Dosis von 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht) alle 4 Wochen oder Placebo zu. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24.
Der mittlere LDL-Cholesterinspiegel zu Studienbeginn betrug in beiden Gruppen 255,1 mg pro Deziliter, trotz Erhalt maximaler Dosen der lipidsenkenden Hintergrundtherapie. In Woche 24 zeigten Patienten in der Evinacumab-Gruppe eine relative Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels gegenüber dem Ausgangswert von 47,1 %, verglichen mit einem Anstieg von 1,9 % in der Placebogruppe, was einem Unterschied der kleinste-Quadrate-Mittelwerte zwischen den Gruppen von -49,0 Prozentpunkten entsprach (95 %-Konfidenzintervall [KI] -65,0 bis -33,1; P < 0,001); der absolute Unterschied der kleinste-Quadrate-Mittelwerte zwischen den Gruppen beim LDL-Cholesterinspiegel betrug -132,1 mg pro Deziliter (95 %-KI -175,3 bis -88,9; P < 0,001). Der LDL-Cholesterinspiegel war in der Evinacumab-Gruppe niedriger als in der Placebogruppe sowohl bei Patienten mit Null-Null-Varianten (-43,4 % vs. +16,2 %) als auch bei jenen mit Non-Null-Varianten (-49,1 % vs. -3,8 %). Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich.
Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die maximale Dosen einer lipidsenkenden Therapie erhielten, führte die Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels gegenüber dem Ausgangswert in der Evinacumab-Gruppe im Vergleich zum geringen Anstieg in der Placebogruppe zu einem Unterschied zwischen den Gruppen von 49,0 Prozentpunkten nach 24 Wochen. (Finanziert von Regeneron Pharmaceuticals; ELIPSE HoFH ClinicalTrials.gov-Nummer NCT03399786.)
