Este ensayo pivotal mostró que evinacumab, un inhibidor de ANGPTL3, redujo el colesterol LDL en un 47 % en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una afección en la que las terapias convencionales, incluidos los inhibidores de PCSK9, suelen ser ineficaces debido a la ausencia de receptores de LDL. Evinacumab representa el primer enfoque de reducción del colesterol independiente del receptor de LDL.
La hipercolesterolemia familiar homocigota se caracteriza por una enfermedad cardiovascular prematura causada por niveles marcadamente elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Este trastorno se asocia con variantes genéticas que dan lugar a una actividad del receptor de LDL prácticamente ausente (nula-nula) o alterada (no nula). Las variantes de pérdida de función en el gen que codifica la angiopoyetina similar 3 (ANGPTL3) se asocian con hipolipidemia y protección frente a la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Evinacumab, un anticuerpo monoclonal contra ANGPTL3, ha mostrado un beneficio potencial en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota.
En este ensayo de fase 3, doble ciego y controlado con placebo, asignamos aleatoriamente en una proporción 2:1 a 65 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que recibían una terapia hipolipemiante estable a recibir una infusión intravenosa de evinacumab (a una dosis de 15 mg por kilogramo de peso corporal) cada 4 semanas o placebo. El resultado principal fue el cambio porcentual desde el valor inicial en el nivel de colesterol LDL en la semana 24.
El nivel medio de colesterol LDL basal en los dos grupos fue de 255,1 mg por decilitro, a pesar de recibir dosis máximas de terapia hipolipemiante de fondo. En la semana 24, los pacientes del grupo de evinacumab presentaron una reducción relativa desde el valor basal en el nivel de colesterol LDL del 47,1 %, en comparación con un aumento del 1,9 % en el grupo placebo, para una diferencia de medias de mínimos cuadrados entre grupos de -49,0 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC] del 95 %, -65,0 a -33,1; P<0,001); la diferencia media absoluta de mínimos cuadrados entre grupos en el nivel de colesterol LDL fue de -132,1 mg por decilitro (IC del 95 %, -175,3 a -88,9; P<0,001). El nivel de colesterol LDL fue menor en el grupo de evinacumab que en el grupo placebo en pacientes con variantes nulas-nulas (-43,4 % frente a +16,2 %) y en aquellos con variantes no nulas (-49,1 % frente a -3,8 %). Los eventos adversos fueron similares en los dos grupos.
En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que recibían dosis máximas de terapia hipolipemiante, la reducción desde el valor basal en el nivel de colesterol LDL en el grupo de evinacumab, en comparación con el pequeño aumento en el grupo placebo, dio como resultado una diferencia entre grupos de 49,0 puntos porcentuales a las 24 semanas. (Financiado por Regeneron Pharmaceuticals; número de ClinicalTrials.gov de ELIPSE HoFH, NCT03399786.)
