Cet essai pivot a montré que l'évinacumab, un inhibiteur d'ANGPTL3, a réduit le cholestérol LDL de 47 % chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une affection où les traitements conventionnels, y compris les inhibiteurs de PCSK9, sont souvent inefficaces en raison de l'absence de récepteurs LDL. L'évinacumab représente la première approche de réduction du cholestérol indépendante du récepteur LDL.
L'hypercholestérolémie familiale homozygote se caractérise par une maladie cardiovasculaire précoce causée par des taux nettement élevés de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL). Ce trouble est associé à des variants génétiques entraînant une activité du récepteur LDL pratiquement absente (nul-nul) ou altérée (non nul). Les variants de perte de fonction dans le gène codant l'angiopoïétine-like 3 (ANGPTL3) sont associés à une hypolipidémie et à une protection contre la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. L'évinacumab, un anticorps monoclonal dirigé contre ANGPTL3, a montré un bénéfice potentiel chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Dans cet essai de phase 3, en double aveugle et contrôlé par placebo, nous avons assigné aléatoirement selon un ratio de 2:1, 65 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote recevant un traitement hypolipémiant stable, à recevoir une perfusion intraveineuse d'évinacumab (à une dose de 15 mg par kilogramme de poids corporel) toutes les 4 semaines ou un placebo. Le critère de jugement principal était le changement en pourcentage par rapport à la valeur initiale du taux de cholestérol LDL à la semaine 24.
Le taux moyen de cholestérol LDL initial dans les deux groupes était de 255,1 mg par décilitre, malgré la réception de doses maximales de traitement hypolipémiant de fond. À la semaine 24, les patients du groupe évinacumab présentaient une réduction relative par rapport à la valeur initiale du taux de cholestérol LDL de 47,1 %, contre une augmentation de 1,9 % dans le groupe placebo, soit une différence des moyennes des moindres carrés entre groupes de -49,0 points de pourcentage (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -65,0 à -33,1 ; P<0,001) ; la différence absolue des moyennes des moindres carrés entre groupes pour le taux de cholestérol LDL était de -132,1 mg par décilitre (IC à 95 %, -175,3 à -88,9 ; P<0,001). Le taux de cholestérol LDL était plus bas dans le groupe évinacumab que dans le groupe placebo chez les patients porteurs de variants nul-nul (-43,4 % contre +16,2 %) et chez ceux porteurs de variants non nuls (-49,1 % contre -3,8 %). Les événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes.
Chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote recevant des doses maximales de traitement hypolipémiant, la réduction par rapport à la valeur initiale du taux de cholestérol LDL dans le groupe évinacumab, comparée à la légère augmentation dans le groupe placebo, a entraîné une différence entre groupes de 49,0 points de pourcentage à 24 semaines. (Financé par Regeneron Pharmaceuticals ; numéro ClinicalTrials.gov d'ELIPSE HoFH, NCT03399786.)
